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国产创新药正在从“量变”加速到“质变”。 2023年，全年批准上市的1类创新药有40个，接近于2022年获批数（21款）的2倍，这是在2022年药物审评政策趋紧后实现的创新药获批数量爆发式增长；2019-2021年，国内获批1类创新药数量分别为12、20和47个。 同时，中国创新药畅销TOP20品种的格局也在悄然改变，过去几年国内“药王”位置被石药集团的丁苯酞长期霸榜，且前10品种有近80%均为上市超过5-6年甚至10年以上的老品种，并未出现新品种的现象级爆品。 2023年，百济神州的泽布替尼凭借着在国内商业化发力和海外快速放量，一举登顶国产创新药“药王”的位置。另外，两款三代EGFR小分子抑制剂阿美替尼和伏美替尼快速进入国内TOP10畅销创新药品种，几家头部药企的PD-1产品依旧保持了稳定的增长稳固在TOP15俱乐部名次；而“新分子形式”卡度尼利也凭借着在宫颈癌小适应症的快速放量而跻身TOP15。 （图源：猎药人俱乐部） 随着更多的国产创新药获批上市，国内畅销药物TOP榜单的含金量，正在快速提升。 1、国内创新用药格局正在改变 众所周知，全球药物市场已经进入大分子生物药时代，尤其是肿瘤药物中在研生物药管线比重已从2008年的25%提升至2018年的50%。 在商业化层面，生物药优势日益明显，2020年全球TOP15畅销药物中有9个是生物药，销售额占比高达61%。扩围提升数据置信度来看，据肽研社团队2022年统计，TOP200药物销售总额中大分子药物销售占比49.8%，远超小分子的42.8%和多肽药物的7.4%。 回看国内，过去几十年主流创新治疗用药小分子占据绝对的主导地位，直到几款国产PD-1上市，中国生物药领域才拥有年销售额超过10亿的大品种。再从2023年NMPA获批药物的药物类型看，其中小分子化药共有45款（占比68%），生物药18款（占比21%）。 不过，广

2023年，ADC（抗体偶联药物）全球销售已破百亿美元，以狂暴的规模增速宣告了其为名副其实最具投资价值的创新药主流赛道之一。 中国作为全球ADC管线研发的领导者，机会黄金遍地。 3月28日，国内领先的ADC Biotech乐普生物发布2023年业绩报告：公司实现收入2.25亿元，同比增长1347.2%；年度亏损0.22亿元，相比2022年亏损6.89亿元的幅度大幅减少（缩减幅度96.8%），经调整年内净亏损减少至2.5亿元。 众所周知，在国内投融资寒冬的背景下，亏损的收窄减缓现金消耗是未盈利Biotech公司的生命线之一。 乐普生物2023年亏损大幅收窄，是通过多元化的收入结构实现的，具备十足的含金量：1）公司PD-1普特利单抗爬坡放量迅速，上市首个完整年度收入1.01亿元（2022年11月上市）；2）其次，2023年内公司与康诺亚合作CLDN18.2 ADC管线CMG901完成了一项对外授权，BD及技术服务费收入1.24亿元，而随着AZ推进大三期，未来有望收到后续里程碑。另外，公司通过减持皓阳生物股权实现投资收益约1.04亿元、以及所持长期股权投资武汉滨会因股权被动稀释录得收益约1.16亿元，补充现金流的同时净亏损大幅收窄；3）公司降本增效成果显著，在研发费用方面采取资源聚焦战略，创新药价值高效转化，费用从2022年5.24亿缩减为2023年4.58亿；行政开支从2022年的1.38亿大幅缩减为0.87亿，销售及营销开支仅约为0.43亿元。 潜龙在渊，尽管乐普生物的市场关注度不如全球市场头部的几家ADC Biotech，但投资者需意识到：属于乐普生物高光时刻，很快就会到来。 01 瞄准未满足临床需求和最难癌种 2024年以来，针对创新药的鼓励政策全面而密集。 监管机构不仅在2024政府工作报告中首次提到“创新药”，2024年3月国务院公布了《产业结构调整指导目录(2024

GLP-1药物的风头，预估短期内无人可以撼动。 在GLP-1的光芒之下，一个药物领域的机会也在闪闪发光。 2023年全球TOP10畅销药物榜单几近出炉，司美格鲁肽以接近翻倍的变态增速傲视群雄之外，自免药物度普利尤单抗也以33%的增速迅速爬升，随着艾伯维修美乐的专利悬崖效应日益放大，登顶“自免药王”也仅是一步之遥。 视角回到国内，据中康开思数据库统计，2022年主要自免药物市场规模大约在81亿人民币，相比2021年这些药物的销售额接近翻倍，显示了巨大的销售潜力，同时有大量临近商业化的自免药物，正在准备冲击这个市场。 全球自免领域的药物格局，在未来或有巨大变动。 01 自免一哥，即将换人 艾伯维即将要交出“全球自免一哥”这把交椅。 2023年，修美乐的生物类似药销售在美国解禁，勃林格殷格翰、辉瑞、三星Bioepis、迈兰、山德士等厂商正在积极瓜分和蚕食相关药物市场，当年修美乐营收为144.04亿美元（同比下滑32.2%）。 2023年底，Nature杂志子刊发布《TOP product forecasts for 2024》预测了2024年销售额排名TOP10的产品，修美乐掉出了前十，而度普利尤单抗预计将进入前三甲。 抛开修美乐不谈，艾伯维自免板块2023年的表现并不差，补位修美乐的自免两大新品种IL-23单抗Skyrizi、JAK抑制剂Rinvoq在2022年的销售额分别为77.63亿美元、39.69亿美元，分别同比增长超50%、57%。 但随着两者体量的提升、修美乐的快速下滑，预估艾伯维在近年自免板块的收入将呈现维持规模或缓慢收缩的状态。 另一边，自免二哥强生的状况也好不到哪里去，2023年公司自免板块的180.41亿美元营收由Stelara（乌司奴单抗）、Remicade（英夫利昔单抗）、Tremfya（古赛奇尤单抗）、Simponi（戈利木单抗）等产品贡

11月21日，先声药业宣布引进康乃德生物医药的IL-4Rα单抗Rademikibart大中华地区权益，康乃德生物医药有权获得1.5亿元人民币首付款+潜在最高8.75亿元人民币的里程碑及高达净销售额两位数百分比的特许权使用费。 同日，康乃德生物公布IL-4Rα单抗药物Rademikibart治疗中至重度AD（特应性皮炎）第二阶段临床的52周数据，达到了临床主要终点和次要终点。 有意思的是，买方和卖方走出了“极度撕裂”的走势。 康乃德11月21日当晚实现了巨额跌幅，截至收盘下跌38.83%；反观先声医药，则是在11月22日港股医药板块表现普遍较差的情况下，实现了2.03%的小幅上涨。 为何会出现这种状况？或许是中美医药市场的环境差异，以及两地投资者的认知差异造就了这一结果。 01 Rademikibart数据走过一次鬼门关 众所周知，IL-4Rα单抗赛道上有赛诺菲的度普利尤单抗（Dupilumab）这座先发大山，在攻克了AD、COPD等适应症后，全球重磅炸弹之相展露无遗；在国内，除了度普利尤单抗之外，康诺亚的司普奇拜单抗（CM310）已经在近期提交了NDA，有望成为国产首个IL-4Rα单抗；这意味着，康乃德的Rademikibart（CBP-201）需要拿出更好或者至少媲美的数据才能过关竞争。 康乃德的CBP-201并非没有过高光时刻。 CBP-201在I期临床试验的表现极为亮眼，在剂量同为300mg的情况下，使用CBP-201的患者，仅4周后全部达到了EASI-50(湿疹面积和严重程度改善超过50%)。而使用赛诺菲度普利尤单抗患者，在4周时只有69%的患者达到了EASI-50。由此，因为有成为度普利尤单抗的me-better产品，公司股价一度爬升超过29美元一股。 不过，在2021年底公司公布的临床IIb期第16周分析显示：300mg每两周（300 mg Q2W）EASI

理想的成药靶点、庞大的患者人群、不逊色的抗肿瘤活性……现在的Claudin18.2，像极了当年的HER2。 市场开始无限憧憬Claudin18.2的未来。安斯泰来的Claudin18.2单抗zolbetuximab接连在日本、美国、中国等地提交上市申请，预示着成药性疑虑的消失，更预示着引爆点的接近。 但zolbetuximab的进击，仅仅只是Claudin18.2角逐战的开始。 Zolbetuximab也不是“万能灵药“，其自身缺陷是其分子的亲合力较弱，导致战斗力受限，只能将自己的“作战”范围局限于Claudin18.2高表达（≥ 75%）患者。 即便是针对高表达患者，也不意味着zolbetuximab的治疗效果就是上限；并且，针对低表达患者，其它选手的机会更大。 FIC药物留下缝隙，一场史无前例的Claudin18.2大战早已打响，国内药企纷纷入局。过去几年，后浪不断涌向前方，谁也无法预料终局将在何方。 在今年的ESMO大会上，创胜集团的Claudin18.2单抗TST001和天境生物Claudin18.2 x 4-1BB双抗Givastomig最新数据的公布，似乎又预示着： Claudin18.2靶点之争，再起波澜。 01 理想靶向药的条件 一款理想的Claudin18.2靶向药，需要具备哪些条件呢？ 一个是高安全性，这取决于分子的选择性。Claudin18.2的“同胞兄弟”Claudin18.1，在细胞外结构域中丰富表达，且与Claudin18.2仅相差8个氨基酸。一旦靶向药对Claudin18.2的选择性不够，就容易错误的与Claudin18.1结合，影响药物治疗效果的同时，还会对人体带来较大的副作用风险。因为Claudin18.1除了在肿瘤细胞上表达，还广泛分布于人体的正常细胞中。 另一个则是高亲和力。Zolbetuximab因为亲和力不高，导致效果有限，仅对高表

一个热门靶点的成药性出现突破，正在酝酿成为重磅炸弹。 10月13号，赛诺菲靶向OX40-配体单抗Amlitelimab在2b期试验STREAM-AD达成主要终点，可显著缓解中度到重度特应性皮炎（AD）成人患者的症状。凭借该项临床数据，Amlitelimab有望成为潜在“同类首创”靶向OX40-配体单抗。 10月12日，Astria Therapeutics宣布已与Ichnos Sciences达成许可协议，将开发OX40产品组合，交易条件包括1500万美元首付和潜在3.05亿美元里程碑，用于治疗特应性皮炎（AD）和其他过敏性&免疫性疾病。 OX-40靶点的热度在提升，但也并非一朝一夕之功。在肿瘤领域，辉瑞、罗氏的OX-40激动剂因疗效不佳而失败，百时美施贵宝、GSK、阿斯利康同样有类似遭遇，现有进入临床后期安进、赛诺菲的OX-40抗体，均在自免取得突破。 安进、赛诺菲的OX-40分子，全部源自于外购。2021年6月，安进以4亿美元首付款和8.5亿美元的里程碑付款从协和麒麟引进Rocatinlimab；赛诺菲的Amlitelimab原本由Kymab研发，2021年11月赛诺菲以14.5亿美元收购了Kymab。 在2022年全球自免领域制药巨头TOP10的排名中，赛诺菲和安进分别排名第四和第六，两者曾产出像度普利尤单抗、依那西普这样的重磅炸弹，这也给两者共同下重注OX-40靶点的前景增添了更多色彩。 01 OX-40，肿瘤和自免领域的多面手 OX40（又称CD134）是一个属于肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的细胞表面蛋白，主要在活化的T细胞上表达。 曾有人将PD-1抗体等免疫检查点抑制剂的作用喻为“去掉抑制免疫系统的刹车”，而将OX-40抗体等刺激免疫反应疗法喻为“踩下免疫系统的油门”。众所周知，T细胞的激活是机体免疫应答的核心，从上述这段比喻中看出，O

科创板难得来一家优秀的创新药企业。5月31日，智翔金泰刊登招股意向书，拟公开发行9168万股新股，占发行后总股本的比例25%，计划募集资金39.8亿元，估值接近160亿。 智翔金泰也有市场广为人知的一重信息，即是与智飞生物拥有同一实控人，归属“智飞系”。 同时，公司拥有不俗的股东背景，成立以来吸引了东方富海、海通创新、朗玛峰创投、成都高投等多家机构的投资，2021年最后一轮的外部融资，估值达到66亿元。 智翔金泰管线图一览（图源：招股书） “嘴含金钥匙”的智翔金泰到底有何特殊之处，投资价值又有几何？ 01 自免大拿：手握首个申报上市的IL-17A单抗 智翔金泰在自免领域布局颇深，进入临床阶段的管线靶点包括IL-17A、IL-4Rα、TSLP、IFNAR1等。 公司核心管线GR1501是国内首个申报上市的国产IL-17A单抗，于2023年3月获得CDE受理。 IL-17A是哺乳动物的白细胞介素17家族的成员之一，其在斑块状银屑病、中轴型脊柱关节炎等自身免疫性疾病的患者体内大量表达；IL-17A通过与IL-17RA结合，诱发炎症产生或放大炎性症状。GR1501通过阻断IL-17A与IL-17RA的结合，来实现对相关自免性疾病的治疗。 GR1501申报上市的适应症是中重度斑块状银屑病。银屑病的治疗市场空间广阔，有数据显示国内银屑病患者数量超过700万人，且药物治疗市场规模超过200亿人民币，目前存在渗透率低、患者对现有治疗效果不满意等市场特点。 （图源：药智数据、药智咨询） 不过，国内目前获批上市治疗银屑病的生物制剂不仅只有IL-17A单抗，还包括TNF-α、IL-17RA、IL-23/IL-12等几类药物。已有大量数据显示，IL-17和IL-23类生物制剂的疗效显著优于以阿达木单抗为代表的TNF-α生物制剂。 IL-17和IL-23之间，也在暗自较劲。 头对头试验显示，

进入5月最后一周，生物医药港股走势依然没有回升。 5月29日港股开盘后，康诺亚-B（02162.HK）低开13.41%并持续走低，盘中重挫26.52%，低见37.3港元，创2022年10月以来股价新低，并较年初82.85元的股价峰值跌54.98%。 同时，康诺亚-B于今天领跌港股生物医药板块，随后股价迎来小幅度回升。截至今天港股收盘，康诺亚-B股价报收38.6港元，跌24.46%，成交额为5.09亿港元，当前公司总市值为107.98亿港元。 消息面上，康诺亚-B表示，CM310特应性皮炎适应症的III期临床数据（16周）已在2023年3月揭盲，达到主要终点（EASI75和IGA0/1），疗效靓丽安全性优秀。 另据一份市场流传的会议纪要显示，5月中旬，康诺亚-B和监管机构沟通，获得对疗效和安全性的正面反馈，监管主要要求公司补充长期、大样本人群数据；公司现在已有100人安全性数据，后续公司会继续收集安全性和有效性的长期数据，并保持和监管机构沟通，达到CDE对长期安全性及疗效数据要求后，迅速进行申报。 据悉，去年一季度，康诺亚-B启动CM310成人中重度特应性皮炎的III期临床，于2022年11月完成入组。去年6月，CM310用于治疗中重度特应性皮炎获得药审中心突破性治疗药物认定，计划今年向国家药监局提交NDA（新药认定）。该药物目前已经进入了三期临床试验，并于今年3月公布了初步临床结果，且增加了更多的适应症，包括儿童及青少年特应性皮炎、过敏性鼻炎。 另一方面，钛媒体APP了解到，两周前（约5月18日前后），大睿生物和康诺亚-B宣布合作，双方将共同研发同类首创siRNA药物以治疗慢性肾炎。其中，大睿生物将使用自有知识产权的RAZOR平台来发现和寻找针对慢性肾炎相关新靶点的siRNA先导化合物，康诺亚-B则将贡献临床研究和转化医学专业知识和能力。 根据大睿生物和康诺亚-B的合作条

同属生物医药板块，脑机接口与创新药形成极度反差。 自2023年1月初以来，东财人脑工程板块指数涨幅超过88%，走出了一波牛市景象。 反观创新药，近几天来“一天杀一个创新药企”，顺序是：康宁杰瑞、康诺亚、贝达药业、恒瑞，而代表性的港股创新药ETF，2023年1月中的高点却成为了目前全年的最高点，回调深度达到30%。 这时，可能会有人要跳出来争执“脑机借口姓AI还是姓医药”的问题，答案不会有太多变化。有专家指出：目前脑机接口领域的发展以临床推动为主，AI的驱动力较弱；另外，有相关数据显示：2020年脑机接口在医疗领域的市场规模占比达62％。 在如此强劲的落差下，不禁疑问：脑机接口到底能够带来什么？ 脑机接口是一种在脑与外部设备之间建立直接的通信渠道，利用机器学习的能力，将脑电波信号与其对应的动作反应建立映射关系，让人类意识在机器上得以翻译。 脑机接口可分为三大类，包括侵入式、半侵入式和非侵入式，各自的优缺点并不同。 应用角度看，侵入式和半侵入式脑机接口由于有创，局限在医疗领域研究；非侵入式脑机接口由于无创，除医疗领域外还可以应用在教育、娱乐等其他人体增强的各种领域与场景。2020年，非侵入式脑机接口占脑机接口市场规模的86％。 实际上，脑机接口最初被提出是考虑到康复医疗领域的应用，通过中枢神经信号反馈到机器义肢层面，帮助残疾人重新行走或支配上肢。 浙江大学医学院附属第二医院利用利用植入式脑机接口治疗了一位颈椎以下截瘫患者，术后该患者开启了“意念”指挥机械手臂的高科技生活。另外，有欧美团队开发了一种脑-脊髓接口，让大脑和参与行走的脊髓区域连接起来，然后通过硬膜外电刺激（EES）帮助9名因脊髓损伤引起的严重或完全瘫痪的患者成功恢复行走能力。 有专家指出，未来脑机接口在医疗领域的应用有三个大的方向：1）读脑方向，对人脑的意识、情感等进行解读，用以意识障碍、自闭症等患者的治疗；

继康宁杰瑞之后，又一家带“B”的创新药标志性Biotech龙头出现核心品种申报上市（NDA）延迟。 原本康诺亚给市场注入的预期是公司CM310可凭借16周揭盲的三期数据在国内申报上市，预计在2023年上半年前递交，但康诺亚在最近一次交流会上表示：5月中旬公司和监管机构沟通，虽然获得监管机构对疗效和安全性的正面反馈，但监管机构仍要求公司补充长期、大样本人群数据，上市申请递交有所延迟。 5月29日，康诺亚-B一度砸出了近-25cm的跌幅，随即港股几大创新药Biotech都受到了情绪连带，康方生物一度跌11%、康宁杰瑞一度跌超8.5%。 对于港股创新药投资者而言，遇上这种不及预期的事件“非常难”，由于市场缺乏流动性带来筹码承接力度差，叠加外资的常用做空机制惯性，跌幅可能非常残忍。 数位港股生物科技的医药基金经理则表示：“按最近几周这种跌法，人都快跌没了。” 以康宁杰瑞前阵子的走势为例，事件公布后7个交易日，公司的市值跌去了近40%，而5月18日当天更是被卖空了5258.51万，占当天交易量的12.5%， （康宁杰瑞卖空数据分析 来源：富途牛牛） 投资者笑称：带“康”字头的医药公司可能都遭遇了诅咒，康诺亚、康宁杰瑞，甚至追溯到更久远的康美药业。 回归到事件本质，尽管CM310三期临床达到主要终点（EASI 75 和 IGA0/1），疗效靓丽安全性优秀，问题到底出在哪里？到底在跌什么？ 1、16周到52周数据，CDE的标准在提升？ 据业内人士表示：康诺亚在2023年3月揭盲的16周数据的确延续了过往良好的疗效和安全性，不过监管机构出于长期安全性的考虑提升了提交标准，需要52周的安全性数据。 相比生存期有限的恶性肿瘤，药物尚可为了疗效牺牲一定安全性，但对于银屑病这种自免慢病来说，对药物安全性容忍度非常低，常被要求需要上市后5-10年的安全性数据。 在过往的临床中，无论是CM310和度