每年，全球精准肿瘤治疗领域的目光都会聚焦在行业的研发日。 近日，IDEAYA Biosciences 举办十周年研发日（R&D Day），披露了多项研发进展、战略规划和技术平台。作为一家在精准肿瘤治疗领域快速成长的美国生物技术公司，IDEAYA此次除了自有管线最新成果，还重点介绍了两个引进的项目：从中国公司恒瑞医药引进的DLL3 抗体药物偶联物（ADC）项目 IDE849，和从百奥赛图引进的B7H3/PTK7双特异性抗体偶联药物（bsADC）项目 IDE034。 在当今市场都聚焦IO抗体+ADC的热潮背景下，IDEAYA创新性聚焦和探索小分子+ADC联用策略，旨在探索PARG抑制剂联合新一代ADC所蕴含的“王炸”潜力。 01 从小分子到大分子的叠加 为什么以小分子见长的 IDEAYA，要跑去玩“大分子”？ PARG抑制剂是IDEAYA开发的首个临床候选药物，属于DNA 损伤修复（DDR）通路中的新型合成致死靶点。合成致死策略是通过靶向肿瘤细胞中已存在的 DNA 修复缺陷，让肿瘤自我“爆炸”。这是精准肿瘤治疗的重要方向，也是IDEAYA的战略核心。而合成致死抑制剂的差异化潜力在于联用。近年来，研究者发现，DDR 通路缺陷的肿瘤细胞对某些 ADC 药物更为敏感，提示 DDR 抑制剂与 ADC 联用可能具有协同抗肿瘤效果。这也是为什么IDEAYA花费重金引进了两款TOP1i ADC药物。 在全球药物研发进入多元化、组合化阶段的当下，ADC 与小分子药物的“强强联合”逐渐成为新的趋势。而IDEAYA与恒瑞医药、百奥赛图的合作，正是这一趋势的缩影。 2024年11月11日，IDEAYA花费近30亿元引进百奥赛图一款B7H3/PTK7全人源双抗ADC，这一分子是通过其专有的共轻链RenLite技术筛选得到，可以同时通过识别两个肿瘤高度相关的靶点，从而提高药物在肿瘤的选择性和杀伤

12月29日，“医药一哥”恒瑞宣布将自主开发的DLL3 ADC管线SHR-4849的除大中华区外的权益以“7500万美元+不超过2亿美元研发里程碑+不超过7.7亿美元销售里程碑+实际年净销售额一到两位数百分比的销售提成”的对价许可给IDEAYA Biosciences。 这已经是恒瑞医药出海战略迭代以来第二个ADC相关BD，并且SHR-4849今年才刚刚进入临床阶段。 借此，或许有投资者意识到，恒瑞医药早早投入的ADC技术平台正在迅速开花结果，属于医药一哥的BD潮，终将快步到来。 01 为什么是DLL3？ Delta样配体3（DLL3）是一种Notch抑制性配体。DLL3在正常生理条件下在多个组织中的表达量较低。然而，在某些肿瘤类型（如小细胞肺癌）中，DLL3被发现高度表达，这使得DLL3成为研究和开发针对肿瘤的治疗靶点的关注点之一。 尽管DLL3本身的功能尚不明确，但在SCLC中， DLL3与Notch1受体结合，将抑制Notch信号活化，导致靶基因HES1、HEY1的表达下调，解除对肿瘤的抑制作用，促进小细胞肺癌（SCLC）的发生发展。同时，DLL3的过表达，不仅可以增强SCLC肿瘤细胞耐药性，还与部分其他肿瘤的恶化和较差的生存结果相关。 虽然现有DLL3在研药物适应症暂时局限在小细胞肺癌、神经内分泌类肿瘤，但市场潜力仍不可小觑，如小细胞肺癌仅占全部肺癌类型的15%-20%，不过70％患者确诊时已进展为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）失去手术机会且现有化疗方案患者生存期较短，而诸如复星医药的PD-1斯鲁利单抗通过在ES-SCLC做出总生存期（OS）优势，在国内PD-1产品后发的背景下突围而出。 过去以来，DLL3靶点领域全球重磅交易频出，如最早艾伯维在2016年4月曾经以102亿美元收购Stemcentrx公司，其核心资产为一款靶向DLL3的ADC药物Rova-T；如