社区

7月29日，恒瑞医药HER3 ADC瑞康芦泽妥塔单抗（SHR-A2009）的上市申请获得CDE受理，适应症是EGFR-TKI经治进展的EGFR突变阳性晚期非鳞状非小细胞肺癌。

如果审批顺利，这将是全球首个上市的单靶HER3 ADC。

SHR-A2009能够实现弯道超车，除了恒瑞医药快速的临床跟随和推进，HER3-Dxd自身的“拉胯”也功不可没。

（图源：中国银河）

HER3-DXd最早在2023年底基于HERTHENA-Lung01（II期，ORR为主要终点）向FDA提交BLA寻求加速批准，但2024年6月FDA向其发出了CRL（为第三方CMO的生产设施检查发现问题），尽管2024年9月HERTHENA-Lung02（III期）PFS达到统计学显著，在2025年5月第一三共/默沙东主动撤回BLA，关键原因是Lung02 OS未达标。

恒瑞医药SHR-A2009的注册路径更为稳健，采用III期随机对照试验的PFS作为主要终点，综合获批概率可能更高。

01 HER3-DXd把自己“作没了”？

HER3-DXd到底什么情况？答案可能是临床策略过于激进。

简单回顾注册策略：“II期单臂试验（HERTHENA-Lung01）ORR数据去申请加速批准+同时跑一个III期（HERTHENA-Lung02）作为确证”。

尽管29.8%的ORR作为加速批准依据勉强够用，FDA也确实给了优先审评。但随后CRL问题和III期OS数据不达标（中位OS 16.0个月 vs 化疗15.9个月，HR 0.98），彻底击碎了这一进取的注册策略。

在FDA这种权威审批机构面前，OS HR 0.98意味着HER3-DXd和含铂化疗完全没有差别，BLA撤回在此刻成了唯一选择。

再回溯HERTHENA-Lung02的PFS数据，虽然统计学达标（P=0.011），但绝对值只比化疗多了0.4个月（5.8 vs 5.4个月），这个幅度在临床上意义非常有限。

为什么会这样？需要从试验数据本身上找原因：

一是PFS疗效获益太薄，没有为OS争取到优势窗口。 PFS仅优于化疗0.4个月，这个幅度完全不足以转化为OS获益，后续治疗的交叉污染（对照组进展后接受其他有效治疗）会进一步稀释OS差距。

二是安全性问题，Lung02中HER3-DXd组≥3级TRAE发生率57.9%（vs化疗46.1%），严重TRAE 22.4%（vs 12.5%），治疗相关死亡4例（vs 1例），ILD 5.2%，高毒性可能也是拖累疗效获得充足优势的重要原因。

HER3-DXd的数据，告诉了市场HER3 ADC在入组人群极重、疗效优势极薄的情况下，无法跨越OS这道门槛。

但随即也给抛出了下一个问题：如果换一群更轻的患者、换一个更大的PFS优势，能不能改变结局？这个问题恒瑞的SHR-A2009正在解答。

02 SHR-A2009数据潜力+一哥设计巧思，能否过关？

恒瑞的回答藏在I期临床数据，以及III期临床设计里。

SHR-A2009的I期扩展队列（截止2025年11月，130例EGFR突变NSCLC），8.0 mg/kg剂量组ORR 36.4%、中位PFS 8.3个月、中位OS 18.5个月；9.0 mg/kg组更高，ORR 44.2%、PFS 9.6个月、OS 23.8个月。

跨试验对比HER3-DXd：ORR 36-44% vs 30%，PFS 8.3-9.6个月 vs 5.5个月，SHR-A2009在I期数据的潜力看起来更好。

但跨试验对比更关键的，是入组人群。

我们先对比SHR-A2009 I期 vs HERTHENA-Lung01（II期），两者都是单臂试验、后线经治人群。

两个临床差异在于：SHR-A2009中位既往治疗2线，HERTHENA-Lung01是3线；SHR-A2009含铂化疗暴露64.6%，HERTHENA-Lung01是100%（入组必须条件）；脑转移方面，SHR-A2009早期数据约31%，Lung01高达51%。

显然，SHR-A2009人群更轻，跑出这样的早期临床数据差异就有了解释。

其次真正的同台对决是SHR-A2009 III期 vs HERTHENA-Lung02（III期）。

两项III期的大框架相似：都是随机对照、对照组都是含铂化疗。但基线设计存在两个方向相反的差异：

HERTHENA-Lung02强制要求三代TKI经治（100%暴露奥希替尼等），并且明确排除化疗经治者（含铂暴露0%）；而SHR-A2009 III期只要求"EGFR-TKI经治后进展"，不强制三代TKI，也不排除化疗经治者。

两个方向的差异部分对冲，很难简单判定谁的人群整体更重。不过有一点可以明确：如果SHR-A2009在包含大量化疗经治者的人群中仍能复现I期8.0 mg/kg的PFS（8.3个月），对比Lung02在完全未经化疗的人群中只跑出5.8个月，那优势将极具说服力（化疗暴露通常被认为是影响后续TOP1i ADC疗效的不利因素）。

目前从当前CDE受理SHR-A2009上市申请这一举动猜测，这次NDA受理大概率也是基于III期PFS数据（可能做出了显著差异）。

如果SHR-A2009未来数据读出和HER3-DXd的结局一样，市场倒真的要考虑是不是HER3这靶点和HER3 ADC开发思路的问题。

03 不止后线肺癌：适应症拓展与市场空间

回到一个问题，SHR-A2009潜在市场有多大？

中国每年新发肺癌约100万例，NSCLC占85%，其中EGFR突变在中国人群中占比38-50%。按40%计算，每年新发EGFR突变晚期NSCLC患者超过20万例。三代TKI一线治疗中位PFS约18-20个月，几乎所有患者最终都会耐药进展，构成"TKI后"治疗的庞大患者池。

目前这个场景的标准治疗仍是含铂化疗，尤其是三代TKI耐药后仅有SKB264、埃万妥单抗获批。SHR-A2009如果成为首个获批的HER3 ADC，将直接切入这一存在大量未满足临床需求市场。可以从下图看到，在EGFR突变后线NSCLC做出来的靶向药物，大多数都成为了重磅药物。

值得注意的是，SHR-A2009的想象空间远不止TKI后线。

恒瑞已经启动了一项III期试验：SHR-A2009联合阿美替尼（翰森三代EGFR-TKI）vs 阿美替尼单药，用于初治EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗。

这项一线联用试验的逻辑是什么？三代TKI单药一线的中位PFS约18-20个月，虽然已经很好，但耐药不可避免。如果在一线就加入HER3 ADC，一方面直接杀伤肿瘤细胞，另一方面可能延缓或覆盖HER3介导的TKI耐药通路（HER3过表达是EGFR-TKI的已知耐药机制之一）。如果联合方案能把一线PFS从20个月推到28-30个月以上，那将直接改写EGFR突变NSCLC的一线治疗格局。

更重要的是，这一联用路径HER3-DXd也没走通。第一三共/默沙东在一线场景只有早期探索，没有III期计划，恒瑞在这个方向上的布局至少领先一到两年。

综合来看，SHR-A2009的适应症路径是：TKI后线单药（NDA已受理）→一线联合阿美替尼（III期进行中）→未来可能的泛瘤种拓展，这是一套完整的肺癌生命周期管理布局。

结语：全球HER3 ADC赛道的格局，因为第一三共的OS失败和恒瑞的CDE受理，在2025-2026年间完成了一次戏剧性的重排。

第一三共手握全球最大的ADC平台、默沙东的资源加持、以及领先两年的开发时间，最终在OS这道门槛上翻了车。恒瑞凭借更精致的临床入组和设计、有潜力的I期数据、更稳健的注册策略，SHR-A2009有望成为全球首个上市的单靶HER3 ADC。 $恒瑞医药(600276)$ $恒瑞医药(01276)$