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GLP-1军备竞赛几近白热化。

随着临床应用中体重下降效果不断提升，一个值得关注的问题逐渐显现：当减重效果达到 25%及以上时，部分患者出现自主停药情况。或许对于GLP-1RA而言，发展的核心不在于减重幅度的突破，而在于提升患者用药依从性，保障长期规范用药。

2025年《柳叶刀》子刊一项荟萃分析显示，GLP-1RA停药后一年内反弹约减重的60%，HbA1c同步恶化。丹麦真实世界队列（超4万名使用者）发现21.2%患者在12个月内停药，首要原因是胃肠道副反应难以耐受，且与剂量高度相关。

整体来看，GLP-1 RA具备明确的临床疗效，而提升长期用药可持续性，成为进一步拓展应用空间的重要方向。过往多款尝试与GLP-1RA 联用的药物，在安全表现上存在一定局限，由此，探索能够与 GLP-1RA协同作用、优化用药体验、助力长期疗效维持的联用药物，成为新的研发方向。

2026 ADA大会，华领医药携葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀的一篇Oral Presentation和多篇Poster亮相，不仅带来了不少研究亮点，也给市场提供了新的想象空间：多格列艾汀可能是当下GLP-1口服药物的极具潜力的联用选择。这次口头报告的研究表明，多格列艾汀与口服小分子GLP-1RA联用，有望实现减少胃肠道反应、优化GLP-1RA剂量、协同降糖、调节血脂等多重效果。

更关键的是，多格列艾汀的联用潜力不止于基础研究和临床研究层面，依托大规模真实世界研究数据，多格列艾汀也展现出优异的长期安全性。不仅如此，ADA最新公布的研究结果，还向市场展示了这款重塑血糖稳态创新药广阔的联用潜力与应用前景，有望联用GLP-1、THR-β、Pan-PPAR等药物，触及减重、MASH等代谢大市场。

01 顶级真实世界数据：联用安全底座

从随机对照临床试验（RCT）到真实世界的疗效衰减是行业常见的“困局”之一，而多格列艾汀在ADA公布的一份真实世界研究数据，展现出了稳定一致的疗效。

先看GLP-1RA这个典型例子，荟萃分析中RCT在2型糖尿病（T2D）患者糖化血红蛋白（HbA1c）达标率为46-63%，而中国真实世界研究（N=249，基线HbA1c 8.7%）中仅28.9%，疗效衰减的原因直白：真实世界中患者因副反应自行减量或停药，药效无法充分发挥。

反观多格列艾汀，在三期RCT的DAWN研究（联合二甲双胍，24周）中，HbA1c<7%达标率为44.4%。上市后大规模真实世界研究BLOOM在2024例患者、52周观察期中报告达标率为44.5%。也就是说，即便观察周期更长、受试患者病情更为复杂，多格列艾汀依旧保持了稳定的降糖效果。

多格列艾汀展现出的稳定疗效，核心原因很可能在于优异的安全性带来了良好的用药依从性。

在BLOOM研究中，未发生药物相关SAE，未出现3级严重低血糖病例，药物不良反应（ADR）发生率仅7.4%。没有GI副反应、没有低血糖恐惧、不增重且口服便利。既然患者没有理由停药，疗效自然在真实世界中保持。

对于一款长期慢性病药物而言，真实世界长期研究数据，具备重要的参考价值。

44.5%达标率是什么水平？

结合受试人群特征综合来看，这一达标率具备很高的临床参考价值。

DPP-4抑制剂在日本真实世界研究中达标率69-79%，这种对比忽略了关键事实：日本真实世界研究约75-80%为初治患者（首次使用降糖药），而BLOOM研究的患者更为复杂，且大多不是初治。

看看BLOOM研究患者组成：30.1%已用SGLT-2i但血糖未得到良好控制，19.7%已联合胰岛素治疗（最后防线），12.5%已用GLP-1RA，31.2%已用三类以上降糖药仍未达标，这显然是“用尽手段仍控制不佳”的难治人群。

还有一点值得注意的是，全国荟萃分析显示中国T2D患者HbA1c<7%控制率仅约20.87%，多项调查报告范围26-40%。多格列艾汀将一批最难控制的患者群体提升至44.5%，高于国内多数报告的整体水平。

多格列艾汀用2024例、52周的真实世界的长期安全性数据，确立了安全性基础药物的研究范例，也为后续代谢领域联合用药研究提供了有力支撑。

02 多格列艾汀+ GLP-1如何多重获益？

本次ADA最大的惊喜，是发现了多格列艾汀具备与GLP-1联用的巨大潜力，目前GLP-1存在的一大痛点在于患者总体耐受性不佳、胃肠道反应普遍存在，一定程度影响了用药的持续性。

而多格列艾汀与该类药物联用，能够形成良好互补。

1）优化用药剂量：用更少的GLP-1RA，达到同等甚至更好的效果

在hGLP-1R转基因DIO小鼠中评估了多格列艾汀与Orforglipron（礼来口服GLP-1）的联合疗效，发现联合用药达到了Orforglipron高剂量单药的血糖控制效果，且GLP-1RA剂量更低。

由于GLP-1RA的GI副反应与剂量直接相关，这种"剂量节省效应"意味着：低剂量GLP-1RA + 多格列艾汀实现高剂量单药疗效，有助于减少用药相关的副反应。

从商业化角度来看，因中高剂量GLP-1RA副反应退出治疗的患者，有可能通过这种口服联合方案重新回归（甚至可以让对中低剂量减重幅度不满意患者有提高剂量的可能性），提升整体使用GLP-1患者的依从性。对于布局代谢类产品管线的MNC和国内创新药企业而言，能够优化 GLP-1 RA临床应用的联用药物，具备重要的临床与市场价值。

2）两者机制协同：不是简单叠加，而是形成协同效应

两药的协同不是简单叠加，而是建立在精巧的机制互补之上。

多格列艾汀激活小肠L细胞中的葡萄糖激酶，促进内源性GLP-1分泌；GLP-1RA则从受体端直接激活GLP-1R。两条路径从上游（内源GLP-1↑）和下游（外源GLP-1R激动）同时增强肠激素incretin轴，形成非竞争性协同。

更有趣的是，GLP-1RA治疗本身会上调β细胞内GK和GLUT2表达，让β细胞对多格列艾汀"更敏感"，构成双向正反馈的协同效应。

3）β细胞修复：助力疗效长期维持

GLP-1RA和SGLT-2i、DPP-4i一样都，其作用机制均未直接修复胰岛β 细胞的葡萄糖感知功能。若胰岛细胞感知血糖的能力未得到改善，停药后易出现血糖波动。

多格列艾汀直接在GK分子层面修复传感器，其三期SEED研究中HOMA2-β显著提升（+2.56 vs 安慰剂−0.72，P<0.05），DREAM研究部分患者停药后维持了血糖缓解，证实了β细胞功能恢复。

联合方案中，多格列艾汀可充当GLP-1RA"减量/停药时的代谢安全网"：已修复的β细胞GK功能可以"托底"，避免断崖式反弹。结合剂量优化的联用优势，能够有效助力 GLP-1 受体激动剂实现长期稳定用药。

值得注意的是，多格列艾汀与GLP-1RA的联合潜力已有人体数据支撑。2026年一项发表于Nature Communications的论文显示，RCT直接比较了多格列艾汀+司美格鲁肽（n=60）与司美格鲁肽单药（n=60）在肥胖T2DM患者中的12周疗效。BMI降幅联合组3.13 vs 单药1.76 kg/m2，腰围联合组减少9.21cm vs 单药5.47cm（均P<0.001）。两组不良反应发生率无统计学差异（6.67% vs 5.00%，P=0.697），联用的安全性得到人体数据的支持。

综合基础实验与临床研究数据可见，二者联用可优化用药方案、改善用药体验、协同保护胰岛功能。对于正在代谢领域全面布局的MNC而言，一个能提升旗下GLP-1RA依从性和用药周期的伴侣药物，战略价值不言自明。

03 血糖稳态技术平台：当多格列艾汀的边界变得模糊

以往市场多将多格列艾汀定义为单纯的降糖药物，而这一定位未能完全体现其应用潜力。

多格列艾汀的核心不是"降血糖"，而是"修复血糖稳态"：通过激活胰腺、肝脏、小肠三器官中的葡萄糖激酶，重塑机体对血糖变化的生理感知和响应能力。这种多器官协同的稳态调控机制，决定了治疗潜力不局限于糖尿病：任何与葡萄糖代谢紊乱相关的代谢疾病都可能获益，2026年ADA大会发布的多项壁报研究也对此予以佐证。

先看多格列艾汀联用THR-β激动剂Resmetirom的探索Poster，它们不仅切入了MASH赛道，同时也为高尿酸血症的联合治疗提供了新的研究方向。

在MASLD小鼠模型中，Resmetirom单药对血糖调节作用有限，但联合多格列艾汀后葡萄糖耐量显著改善（P<0.05），早期和晚期胰岛素分泌效率均提升，这意味着：在MASH患者中，多格列艾汀可弥补 Resmetirom 在血糖调节方面的不足。

研究还观察到一项新发现：两种单药均无法降低血清尿酸水平，但联合组显著降低了血清尿酸（P<0.01）。高尿酸血症在中国T2D患者中流行率约20-30%，与MASLD高度重叠，目前缺乏良好的联合治疗选择，两者联用或可为相关疾病治疗提供新的研究思路。

此外，联合组在肝纤维化评分（LFS）上的改善优于Resmetirom单药，提示了GKA在抗纤维化方面的潜在附加价值。

另一项多格列艾汀联用pan-PPAR激动剂西格列他钠的研究揭示了另一条道路，先解决代谢获益，再驱动肝脏病理改善。

在MASLD合并DIO小鼠中（8周疗效），联合组在葡萄糖耐量改善上显著优于西格列他钠单药（P<0.05），并在HOMA2指数（胰岛素抵抗、β细胞功能、胰岛素敏感性）上展现协同效应（P<0.05），联合组HDL-c水平亦有改善。

有趣的是，联合组8周后NAS评分（NAFLD活性评分）未见显著变化：代谢获益明显领先于肝脏组织病理改变。这一"代谢先行"的现象符合MASLD治疗的自然规律：代谢改善通常是肝脏病理逆转的前提和驱动力，更长的治疗观察期可能会看到组织学终点的跟进。

两篇MASLD联合研究共同展现了药物多元化的应用前景：多格列艾汀正在从传统2型糖尿病治疗药物，逐步发展为代谢领域的平台型药物，通过其独特的血糖稳态重建机制，它可以与THR-β激动剂、pan-PPAR激动剂、GLP-1RA等不同机制的代谢药物形成联合方案矩阵，覆盖T2D、肥胖、MASLD/MASH甚至高尿酸血症等多个代谢大市场。

结语：在代谢慢病治疗领域，长期安全性与用药依从性是保障临床获益的关键。

慢性病药物需要持续服用数年乃至终生，即便药物疗效显著，若患者因不良反应中断用药，也难以实现长期治疗目标。这正是GLP-1RA在真实世界临床场景中疗效出现波动的重要原因，同时也是多格列艾汀的核心优势所在。

2024例患者、52周随访、零药物相关严重不良事件、零严重低血糖，这样的安全表现，在新型口服降糖药物中表现亮眼，它为多格列艾汀成为代谢领域基础用药筑牢了信任根基。

2026年ADA的一系列数据，在这个安全底座之上，为多格列艾汀打开了一条天花板极高的新赛道：从T2D奔向MASH、肥胖、高尿酸等大市场，这款药的市场天花板，远比我们想象的高得多。 $华领医药-B(02552)$ $礼来(LLY)$ $诺和诺德(NVO)$