社区

  继吉利德210亿美金收购Immunomedics，阿斯利康以近130亿美金的总金额拿下第一三共的DS-8201、DS-1062后，全球ADC市场重磅交易仍在继续。2022年，默沙东以最高118亿美元的里程碑将科伦博泰9款ADC项目收入囊中。不仅如此， $默沙东(MRK)$ 还成为了科伦博泰的二股东，我想其主要目的应是通过ADC联用K药的方式，巩固K药“药王”地位。

近期， $辉瑞(PFE)$ 以430亿美元的对价收购ADC领军企业Seagen，或也因辉瑞在研ADC项目进度较慢，担心错过PD-1联用ADC的风口。

$乐普生物-B(02157)$ 三年前就已开始探索PD-1联用ADC的可行性，公司在研ADC项目数量是国内第一梯队，项目进度全球领先。

2022年，普佑恒（普特利单抗注射液）MSI-H/dMMR、黑色素瘤两大适应症获批上市，结束了乐普生物无产品商业化的时代。今年2月，乐普生物公告阿斯利康以6300万美元预付款+超过11亿美元的里程碑+低双位数特许权使用费获得了CMG901全球权益。如授权进展顺利，预计今年乐普生物仅预付款收入就会超1.3亿人民币。种种迹象表明，乐普生物已正式进入创新研发收获期，实现了从“0”到“1”的突破。

一、普佑恒两大适应症已获批上市，乐普生物商业化正式开启。

（一）MSI-H/dMMR。

MSI-H/dMMR作为一个“泛瘤种”肿瘤标志物，在结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌等10余种癌种中均有表达。

全球目前仅有帕博利珠单抗（结直肠癌）、恩沃利单抗（实体瘤）、斯鲁利单抗（实体瘤）、替雷利珠单抗（实体瘤）和普特利单抗（实体瘤）5款产品获批MSI-H/dMMR适应症，普佑恒是其中临床效果最好的。

普特利单抗通过三重突变（S254T/V308P/N434A）实现半衰期延长。

无论是与国内外适应症较多的PD-1，还是与同样获批MSI-H/dMMR的K药、恩沃利、替雷丽珠单抗相比，普特利单抗半衰期优势非常明显，患者用药依从性更强。

普特利单抗在ITT人群中ORR率为49%，可评估疗效人群中ORR 52.7%，三药治疗失败的结直肠癌患者中ORR达50%，中位随访23.5个月。好于替雷丽珠单抗ITT人群45.9%的ORR，结直肠癌ORR 39.1%，中位随访11.78个月的数据，也好于国外其他二线治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的PD-1/PD-L1产品，有效性更高。

（二）黑色素瘤。

临床数据显示，普特利单抗治疗黑色素瘤疾病控制率（DCR）43.7%，研究者评估的中位总生存期16.6个月，ORR 20.2%，为黑色素瘤免疫单药有史以来最高值（如特瑞普利单抗治疗黑色素瘤ORR17.3%，全球其他可比产品ORR多在16%-17%之间）。

乐普生物普佑恒商业化团队已初步覆盖了18个省份的38个城市。我们先大致估算一下两个适应症今年会为公司带来多少收益。

2020年，国内一些常见癌种每年新发MSI-H的实体瘤患者约31.2万人，假设其中一半是用药人群，MSI-H/dMMR实体瘤潜在用药患者为15.6万人，2023年大约16.1万人。2019年中国黑色素瘤发病7563人，既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤患者约2400人。按照发病人数每年3%-5%的增速推测，2023年适用普特利治疗的黑色素瘤患者约2800人，两个适应症潜在使用人群为16.38万人。按照2023年5‰-1%的渗透率计算，普佑恒潜在消费人群在819人-1638人之间。

考虑到拥有同样适应症的替雷丽珠/特瑞普利已经纳入医保，医保报销前年治疗费用约5万。有效性、安全性更好，不属于大热靶点的普佑恒定价在12万-16万/年之间的可能性较大。2022年报显示，普佑恒已取得1560万元的销售额，预计普佑恒2023年为乐普生物贡献的收益中位数约1.72亿。如海外合作超预期，普佑恒为公司带来的收益还将扩大。

普佑恒三阴乳腺癌、胃癌、肝癌等一线适应症预计将在2-3年内获准上市，届时普佑恒营收数据也将线性增长。

1. 乐普生物ADC管线储备丰富，多项目拥有较高潜力。

第一三共授权阿斯利康的DS-8201总金额超70亿美元，引爆了ADC市场。A股二级市场中，ADC营收占比较大的荣昌生物近一年也大幅上涨，ADC的第二波风口已经到来。

乐普生物现拥有5个ADC候选药物，10余个在研适应症，为国内ADC药物研发第一梯队。

（一）MRG003。

EGFR高表达于结直肠癌、肺癌、头颈癌等多个癌种，89%晚期鼻咽癌中都存在EGFR表达。但EGFR-TKI方案在一、二线治疗后，耐药情况较为普遍，如后续采取含铂化疗，PFS时间又较短。EGFR-ADC将是化疗耐药、TKI耐药后较好的治疗手段。

艾伯维先后开发了ABBV-221、ABT-414等多款EGFR-ADC产品，但均以失败告终。在全球范围内EGFR-ADC研发进度领先的当属乐普生物！

公司MRG003晚期非小细胞肺癌、晚期胆道腺癌、复发转移性鼻咽癌、局部晚期/转移性胃癌等多个适应症均已进展到II期（复发转移性鼻咽癌已于今年1月份获得IIb期临床研究批准），末线/复发性头颈鳞癌项目（中美双报）可能会在未来2个月内实现III期入组。

除乐普生物外，百利药业（BL-B01D1）、恒瑞医药（SHR-A1307）、荣昌生物（RC68）也均有EGFR-ADC布局，但目前只有百利启动了临床研究，且与乐普生物适应症差异化较大，MRG003竞争优势明显。

2022年CSCO会上披露的MRG003-005的IIa期研究数据显示，入组的61例中国患者中，MRG003 2.0mg/kg组30例，2.3mg/kg组31例，既往系统中位治疗线数为2线，均接受过含铂+PD-1方案，约90%的患者接受过放疗。

有效性分析集的57例受试者中，总体ORR为47.4%，DCR为79.0%，其中2.0mg/kg剂量组28例，ORR为39.3%，DCR为71.4%，mPFS为6.3个月;2.3g/kg剂量组29例，ORR为55.2%，DCR为86.2%；亚组分析显示，96.5%的受试者EGFR表达量为1+及以上，无论肿瘤组织EGFR表达量高低，MRG003均取得了良好的疗效。

而特瑞普利单抗用于复发转移性鼻咽癌客观缓解率(ORR)为20.5%，中位无进展生存期(PFS)为1.9个月；K药二线治疗头颈癌的ORR也只有18%，MRG003的临床数据极具潜力。

MRG003已在国内获得了复发性/转移性鼻咽癌突破性治疗认定，获得FDA的孤儿药认定。其他几个适应症同样不排除突破性治疗认定的可能， 预计HNSCC、NPC适应症会在1-2年内获批上市，MRG003有望加速商业化。

（二）MRG002。

临床试验数据表明，MRG002 HER2阳性尿路上皮癌研究者评估ORR 55%，CR 8%，DCR 89%，中位PFS 5.8个月；经铂类化疗及PD-1/L1治疗失败的亚组中ORR为63%，CR为10%，中位PFS为 6.4个月，有效性优于可比对手。

曲妥珠单抗依旧是目前胃癌、尿路上皮癌指南中二线治疗的首选。MRG002通过独特设计、改良的曲妥珠单抗，能同时提高安全性和耐受性。MRG002 3级不良反应为贫血（9%）、中性粒细胞减少（12%）、周围神经病变（6%），未发生危及生命的不良反应。

MRG002治疗胃癌及胃食管结合部腺癌适应症已获FDA孤儿药认定。HER 2靶点在乳腺癌的疗效已有多款药物证实，乐普生物MRG002 HER2过表达项目进度快于类似药，预计2023年提交NDA申请，未来1-2年内获批上市。

（三）CMG901。

乐普生物与康诺亚共同开发的Claudin 18.2 ADC药物CMG901胃癌/胃食管结合部腺癌适应症于2022年4月获得FDA快速通道及孤儿药资格，又于2022年9月获得CDE突破性治疗认定，研发进度居前。2023 ASCO壁报数据显示，8例Claudin 18.2阳性胃癌/胃食管结合部腺癌患者中，客观缓解率为75%，疾病控制率100%，中位无进展生存时间、中位总生存时间尚未达到，安全性良好。

CMG901上市后，特许权使用费或将为乐普生物带来累计数十亿元的收入，是公司长期业绩的良好支撑。

（四）其余在研/临床前药物。

CG0070是经卡介苗治疗失败的膀胱癌溶瘤腺病毒，在联合K药II期临床数据中，所有患者在3个月实现了CR完全缓解，6个月、9个月CR率也为100%，有效数据惊人。在与K药的单药PK中， CG0070 3个月CR率46.2%，K药40.6%；12个月CR率29.2%，K药18.7%，CG0070完胜。

2020年我国膀胱癌新发病例8.57万例，2025年预计年发病人数会有10.11万，届时符合CG0070用药条件的约3.4万人，乐普生物大中华区的权益亦会带来丰厚回报。

乐普生物抗CD20 ADC MRG001 已开始Ib期扩展研究；TF靶向ADC MRG004于2022年10月实现首例入组，已在PC/TNBC上观察到疗效信号；PD-L1 LP002已在ES-SCLC适应症中取得了良好的实验数据，并积极探索普特利单抗与MRG002/MRG003联用的方案，目前已分别在HER2阳性实体瘤/EGFR阳性实体瘤适应症中观察到了良好的初步数据。

三、乐普生物涨幅滞后于港股医药“B”类股，多重利好预期下，乐普生物股价预期差较大。

乐普生物去年三季度已纳入恒指、恒生医疗保健指数、港股通。3月13日起，恒生港股通中国内地医疗保健指数等7大指数也已正式接纳乐普生物为成分股，公司流动性、筹码稳定性将逐渐改善。去年9月份，乐普生物股东大会已通过在科创板上市的一系列提案，公司今年极有可能回A上市。公司处在全面转好的窗口期。

（数据出自Wind）

但截止3月17日收盘，在港上市的50家后缀“B”的医药公司中，只有5家公司年内股价表现弱于乐普生物。在CMG901授权阿斯利康，普佑恒两大适应症获批后，2022全年，乐普生物净亏损已由2021年的10.28亿大幅减少32%至6.99亿元。从研发管线商业化的进度来看，今年乐普生物仍有大幅减亏表现。在乐普生物未来1-3年内多个产品/适应症将获批的预期下，公司于2025-2026年实现盈亏平衡的概率较高。

乐普生物商业化大潮已然开启，在亏损同比大降，流动性改善，管线进展顺利等多重利好预期下，股价却跌破了上市以来的箱体平台，预期差非常大，安全边际较高。待流动性进一步改善后，估值修复或只是时间问题！