苏米菲兰:治疗老年痴呆症(AD)的颠覆性创新

光靠已有的知识,你们在生活中走不了多远。  ---芒格

   小虎ETF昨天发布专文,详细介绍了“女股神”Cathie Wood的主导投资风格,那就是逆向思维,并将主动管理能力与ETF低成本、透明度高的优势结合。

她的团队专注于投资”颠覆性创新“领域,其持仓一般分散在50只股票上下,这可以有效抵御过度自信带来的押注风险。值得欣赏的是,他们将所有的内部研究报告都分享给大众投资人。综合以上几点,ARK的确称得上我们的学习标兵。

今天,为虎友们分享一篇我们的学习资料,主要介绍SAVA公司sumifilam治疗阿尔兹海默症(AD)的创新生物作用机制,该文由seeking alpha 一大V专家写于去年。对照SAVA取得的研发进展、股价涨幅,及BIIB在FDA顾问委员会表决中遇到的重大挫败,很显然作者的洞察力不同一般。像许多中小SAVA投资人一样,我目前期待的就是他的收购预言早日实现。

近六百万美国人患有阿尔茨海默氏症,而全世界有近五千万。据估计,一种有效的治疗疾病的药物每年的销售额将达到1000亿美元。目前,还没有药物可以减缓这种疾病的发展。

目前所有药物背后的唯一理论是针对阿尔茨海默病的-淀粉样级联假说。这一假设导致了大大小小的公司无数次的临床试验失败。早期以淀粉样肽为抗原的疫苗(Elan)、各种单克隆抗体(J&J、辉瑞、默克、礼来)、抗蛋白酶的小分子抑制剂(BACE1),甚至亚甲基蓝都以失败告终,浪费了数十亿美元的研究资金。

在使用-淀粉样蛋白作为疫苗的最初临床试验中就出现了警告信号,由于参与者的脑部炎症,试验不得不提前停止。然而,长期以来,科学界和产业界在一定程度上忽视甚至压制了替代假设。即使在今天,仍有许多大公司在清除淀粉样斑块上投入巨资,作为AD的治疗手段。

那么,AD的原因是什么呢?这不是一个进行全面科学讨论的论坛。但是我将尝试着把基本的过程讲一遍。总的来说,不断发展的证据表明,氧化应激增加会导致神经递质内稳态的紊乱,能量代谢的紊乱,以及随着年龄增长而丢失的DNA修复基因,这些因素共同导致一些神经元失去沟通能力并最终死亡。

氧化应激可由外部化学暴露、感染引起的免疫反应或随着衰老而失去功能基因引起。对氧化应激的免疫激活和炎症等生物反应进一步加剧了这一过程。淀粉样肽的增加也是一种反应。一种疾病矫正治疗应该对抗这两种作用才能有效:调节氧化-还原稳态的能力和抑制生物反应。这类似于治疗细菌感染,既需要抗生素也需要退烧药。

目前fda批准的治疗AD的药物调节两种神经递质,乙酰胆碱和谷氨酸(多奈哌嗪,Excelon,加兰他敏和美金刚胺)。这些药物能暂时缓解一些症状。然而,它们对疾病的进展没有影响。

那么SAVA的PTI-125能做什么呢?这是个价值连城的问题。我们认为PTI-125有两个主要特性

通过与细丝蛋白a的相互作用,PTI-125减轻了氧化应激诱导反应的激活。这是限制氧化应激损伤的关键步骤,无论其来源是什么。一个类比是一种退烧药,如作用于流感病毒感染的泰诺Tylenol。虽然泰诺不能杀死病毒,但它限制了免疫反应的损害,延长了许多细胞的存活时间。

 PTI-125可能是一种抑制氧化应激的前药,氧化应激是AD的根本原因。SAVA的科学家们也许没有意识到他们可能已经发现了一种前药物,它是一个四电子供体,可以抵消氧化应激(见附图)。其中一个可能的代谢物(I和II是等效的)是醌还原酶2 (QR2)的有效电子供体。请看下面的结构图。QR2是唯一能将儿茶酚醌(儿茶酚胺和雌二醇的氧化产物)还原为儿茶酚的酶,并且它不使用NADH作为电子供体。事实上,QR2是神经元的终极氧化应激传感器。

当然,这里我们必须做一个重要的假设,即除了确定的相互作用外,PTI-125不会针对任何可能导致不可接受的副作用的未知酶。

类似物已被证明具有生物活性。烟酰胺核苷已被证明在AD的动物模型中具有深远的影响

该化合物可防止神经损伤,在阿尔茨海默氏病小鼠模型中显示出认知获益

甲基烟酰胺在对抗炎症和其他疾病方面也显示出了作用。

甲基烟酰胺对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠氧化应激和糖稳态应激标志物有显著影响,然而,PTI-125在稳定性方面要优越得多,并且在作为QR2的底物之前不需要还原。

其作用机制进一步提示,PTI-125可对帕金森病早期患者多巴胺能神经元提供保护。

我们预测,PTI-125不仅是第一种可以减缓AD患者认知能力下降的药物,而且是第一种可以逆转某些神经元损伤的药物。此外,PTI-125还可能对帕金森病以及其他需要神经保护的疾病具有治疗价值。

考虑到PTI-125在AD和PD中的潜力,目前1 - 1.10美元的价格是一个被低估的选择。我们的两年目标是在完成第二阶段试验和诊断试剂盒PTI-125X获得批准后,市值达到10亿美元(假设届时发行了3300万股),达到30美元。目前,PTI-125正在进行2a期安全性和生物标志物研究,预计将在第一季度末(2019年4月)获得结果。诊断研究(PTI-125X)预计在2019年底完成。在公司保持独立性的情况下,在完成注册和对第三阶段试验的首次中期分析后,四至五年的目标是330至750美元,市值为200至300亿美元(50%的合作推广权)。

更有可能的情况是,一旦PTI-125被业界认可为AD行业的顶级竞争者,并且市值达到60亿美元,sava将被大型制药公司收购。

$Cassava Sciences Inc(SAVA)$ $MIND MEDICINE MINDMED(MMEDF)$ $COMPASS Pathways plc(CMPS)$ 

# 我的小调研
修改于 2020-11-22 22:22
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