社区

@$Rubius Therapeutics Inc.(RUBY)$ 前言 Rubius作为全球首家将造血干细胞改造成特殊的"治疗性"红细胞，也是唯一一家进入临床阶段的公司，有望成为细胞治疗领域新兴势力，本文接下来将对公司进行详细的介绍。 01 基本面分析 1.1 公司基本介绍 Rubius Therapeutics于2014年成立，位于马萨诸塞州，这家在Flagship风投实验室孵化的生物公司凭借独创的红细胞疗法（Red-Cell Therapeutics，RCT），在2018年以18亿美元的初始市值正式登陆纳斯达克，这对于当时产品还处在临床前研究阶段的生物技术公司来说是一个很高的估值，反映了市场对Rubius的看好。 1.2 公司技术介绍 对成熟红细胞进行改造是比较早期的技术手段，主要可分为内部包封和外部连接两个细分领域。内部包封方式会影响红细胞膜完整性和红细胞变形能力，使红细胞脆弱程度增加。外部连接方式对红细胞膜的影响较小，但高密度的偶联药物会增强免疫原性，影响红细胞与巨噬细胞的相互作用，从而造成红细胞被提前清除。两种方式都会导致红细胞寿命缩短，降低负载药物的循环时间。该技术领域全球有3家企业相对成熟，包括EryDel、EryTech、Anokion等。截至目前有2个产品处于临床III期，4个产品处于临床II期，其它产品均处于临床前研究阶段。同时提到细胞治疗，又很容易想起CAR-T、CAR-NK等产品，那么Rubius开发的RED PLATFORM平台与以上技术有何不同呢？ RED PLATFORM平台，资料来源：Rubius公司年报 RED PLATFORM平台从单个健康的O型血的志愿者体内收集CD34+造血干细胞，通过病毒载体转染等技术对细胞进行基因改造，之后对细胞进行增殖和定向分化，使其分化为成熟的无核红细胞，最终形成细胞治疗产品。 Rubius独创的RCT技术可将目标个体的造血干细胞改造成特殊的"治疗性"红细胞，并在体外大规模培养，像"输血"一样将药物回输到患者体内，和CAR-T等细胞疗法既有类似又有不同的地方。RCT疗法首先需要确定患者疾病，然后对干细胞进行基因改造使其表达相应药物蛋白，并且对干细胞进行培养并诱导其变成红细胞合成蛋白药物，最后红细胞前体将细胞核"弹射"到胞外，药物保留在胞内或膜上。由于没有遗传物质，这些红细胞将作为理想的(off-the-shelf)药物载体，而且药物在胞内表达可以免除免疫系统的攻击，能够在体内保留较长时间（100-120天）。 RCT疗法非常巧妙地利用了红细胞在成熟过程中会丢弃细胞核的特质，由于没有细胞核，携带药物的红细胞就不存在异体排斥现象，具有更广的患者适用性，也不需要担心编辑过的基因对人体的影响。同时相较于目前已上市的、昂贵且制备复杂的CAR-T疗法Kymriah和Yescarta，RCT细胞可在反应器中进行大规模培养、储存方便，大大地降低了生产成本，将会使更多的患者受惠。 1.3 研发管线 今年年初，由于RTX-134在治疗苯丙酮尿症（PKU）的临床Ib期试验中获得"无法解释"的数据，Rubius Therapeutics宣布将停止其红细胞疗法在苯丙酮尿症及其他罕见病的临床试验，将所有资源集中在癌症和自身免疫疾病领域，以谋求新的进展，重拾投资者信心。 公司Pipeline，资料来源：Rubius公司官网 公司目前进入临床阶段的产品RTX-240是一款在红细胞表面表达4-1BB天然配体和IL-15TP（IL-15和IL-15Rα的融合）的细胞治疗产品，可以同时激活T细胞和NK细胞。FDA已经通过RTX-240的IND申报，官网显示，Rubius目前正在针对 RTX-240的1/2期临床试验中招募患有晚期实体瘤的患者。在临床前研究中发现，RTX-240在多个疾病领域具有治疗潜力，可以提高患者免疫能力、抗肿瘤能力，且没有毒副作用。 RTX-240作用机制，资料来源：Rubius公司官网 RTX-321（RTX-aAPC）是一款人工合成的抗原呈递细胞产品，在红细胞表面表达与MHC I结合的HPV多肽抗原，同时表达4-1BBL和IL-12激活T细胞，是一种可治疗HPV阳性肿瘤的潜在疗法，Rubius计划在2020年底之前提交RTX-321的IND申请。 RTX-aAPC作用原理，资料来源： Rubius公司年报 RTX-224可在红细胞表面表达4-1BB天然配体和IL-12，能够同时激活T细胞和NK细胞，适用症为实体瘤。在MC38（小鼠结肠癌细胞）模型的体内试验中，mRBC-224（a murine surrogate of RTX-224）单药和联用PD-1均显示出良好的效果，为RTX-224能够激活免疫系统、控制肿瘤提供了有力的证据。 mRBC动物试验，资料来源：Rubius公司年报 RTX-T1D是一款治疗自身免疫疾病的产品，适应症为I型糖尿病，其在细胞表面表达了与MHC II结合的抗原，用于恢复机体对自身免疫性的抗原的耐受。 02 资本市场 2.1 融资情况 据公开信息统计，Rubius在一级市场总共筹集了2.45亿美元，投资方均为Flagship Pioneering。 Rubius一级市场融资情况，资料来源：公开资料 FlagshipPioneering是一家总部位于马萨诸塞州的生命科学领域顶尖风险投资机构，自2000年成立以来，该公司采用了一种独特的、由假说驱动的创新手段，分别发起和培育了100多个科学项目。目前Flagship Pioneering投资的公司包括Denali Therapeutics, Evelo Biosciences, Moderna Therapeutics, Seres Therapeutics和Syros Pharmaceuticals等。 2.2 财务情况 截至目前，FlagshipPioneering仍持有Rubius47.7%的股份，由此可见Flagship Pioneering对Rubius持续看好。 Rubius股权结构，资料来源：Rubiu公司公告 截至2020年6月30日，Rubius账上现金为1.17亿美元，持有美国国债1.07亿美元，无大额短期负债，净资产2.05亿美元。 03 小结 经历了临床试验失败等波折，Rubius目前总市值在4亿美金左右震荡，去掉净资产，对公司本身的估值仅为2亿美金左右，是投资进入比较好的时点。但同时作为全球首家将造血干细胞改造成特殊的"治疗性"红细胞的公司，平台技术和产品成功率仍存在较大不确定性，期待Rubius临床试验能够取得好数据。 转自微信公众号：换汤不换药