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十月里，和誉生物在两场国际学术盛会上集中发布了四条管线的最新研究数据，引发行业广泛关注。

中旬，新一代PRMT5*MTA抑制剂ABK-PRMT5-1和可入脑PD-L1小分子抑制剂ABSK044的临床前研究数据登陆第35届国际分子靶标与癌症治疗大会（即ENA大会，全球最高质量的聚焦分子靶向与肿瘤治疗的研究会议）。

下旬，FGFR4抑制剂Irpagratinib（ABSK011）在晚期肝细胞癌（HCC）患者和口服小分子PD-L1抑制剂ABSK043在晚期实体瘤患者的首次人体试验临床数据，在2023年欧洲肿瘤学会（即ESMO，全球最大规模最高水平的肿瘤领域学术会议之一）年会重磅披露，这是同靶点中国公司自研候选药物的首次大会发布。

其中，尤为业界津津乐道的是，Irpagratinib的每日两次用药（BID）队列在经治的FGF19过表达的HCC患者中，显示出突出的疗效，客观缓解率（ORR）高达40.7%，该数据让竞品药物望尘莫及。

而这不是和誉今年第一次技惊四座， 6月举行的美国临床肿瘤学会（即ASCO，与ESMO被并列提及）年会上，其用于治疗晚期腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的CSF-1R抑制剂Pimicotinib（ABSK021）的Ib期研究结果公布，ORR高达77.4%，甩同类药物几条马路。

那么Irpagratinib 和Pimicotinib价值几何？和誉生物还有哪些好品种？下文做出梳理。

01

Irpagratinib——逆袭为FIC并领衔FGFR战团

据国际癌症研究机构（IARC）统计，2020年原发性肝癌是全球范围内发病率排名第6位的恶性肿瘤，每年新发病例数达90.6万人，病死83.0万人；其在我国尤其高发，约占全球半数。

HCC作为主要的肝癌分型，占原发性肝癌的85%~90%，恶性程度高。现有一线治疗手段包括索拉非尼单药（ORR 2%）、仑伐替尼单药（ORR 19%）、阿替利珠单抗联用贝伐珠单抗（ORR 29.8%）、以及替西木单抗联用度伐利尤单抗（ORR 20.1%）；数种后续疗法中，纳武单抗联用伊匹木单抗ORR达到32%，而包括药王帕博利珠单抗在内的ORR普遍更低，这些扬名国际的十亿美元分子们，显然不能满足HCC的临床需求。且由于发病多在东亚，跨国药企内部HCC疗法的开发优先级不那么高。

研究发现，约30%的肝癌患者存在FGF19 过表达且预后差，而FGF19-FGFR4信号通路的异常激活在肝癌产生中发挥了重要功能，FGFR4抑制剂因此成为潜在新药。

2014年至今，诺华、Blueprint、Incyte等十多家公司启动该类项目，和誉Irpagratinib是第十顺位进入临床阶段，但从临床登记网站信息看，绝大多数或终止或超3年无进展或迟迟未招募患者，仅Irpagratinib与首药SY-4798仍然活跃。

从临床数据看，曾备受期待的Blueprint 候选药物单药对于经治的FGF19阳性HCC患者达到的ORR为17%（11/66），安全性方面有两项三级以上治疗相关不良事件，发生频率分别为11%和15%。而Irpagratinib的BID队列达到了40.7%，且没有出现发生频率超过10%的三级以上不良事件 。根据这些临床表现，Irpagratinib极可能逆袭为FGFR4抑制剂同类首创药物。

对于肝癌患者，更大的期待是多药联用取得总生存期（OS）获益。一个联用方向是免疫检查点PD-(L)1抗体药物+FGFR4抑制剂，比如阿替利珠单抗+Irpagratinib；另一个则是FGFR4抑制剂+多靶点激酶抑制剂，比如Irpagratinib+仑伐替尼。正是基于Irpagratinib杰出的单药疗效与安全性表现，和誉在这两个方向上都已有相关临床研究启动，未来或启动三药联合也未可知。

这样的药物分子值多少钱呢？参考同业水准，恒瑞几天前刚把卡瑞利珠单抗联用治疗HCC的除大中华区和韩国以外的独家权利卖给美国Elevar公司（母公司韩国上市），销售里程碑付款是6亿美元，Elevar公司买去也是联用。

FGFR包括四种亚型，一旦出现扩增、融合或激活型变异，将导致FGFR信号过度激活，进而促进细胞增殖、生存、肿瘤药物抵抗、血管生成及更重要的免疫逃逸。而在和誉的FGFR布局中，远远不止Irpagratinib，还有：

1）ABSK012，处于临床前的FGFR4突变抑制剂，与Irpagratinib实现互补；

2）Fexagratinib (ABSK091)，处于临床二期的高选择性FGFR1/2/3抑制剂，正在进行的临床研究包括单药、联合百济神州替雷利珠单抗用于治疗尿路上皮癌， 该癌种的FGFR畸变率为31.7%左右；早期研究数据表明在伴有FGFR3突变的转移性尿路上皮癌患者中ORR为44%；

3）ABSK061，处于临床一期的第二代高选择性FGFR2/3抑制剂，目标是多种实体瘤；

4）ABSK121，处于临床一期的新一代FGFR抑制剂，同时靶向野生型FGFR1-3及FGFR1-3突变体，克服对已获批的FGFR抑制剂的耐药变异。

这个吃透FGFR靶点的战团该值多少钱？

02

Pimicotinib——多适应症高歌猛进的BIC

Pimicotinib是中国第一个自主研发并进入全球临床III期的高选择性CSF-1R抑制剂，具有多适应症开发潜力，其中进展最快的是用于治疗腱鞘巨细胞瘤（TGCT），正在美国和中国内地同时进行III期临床研究。

TGCT是一种局部侵袭性肿瘤，根据流行病学数据显示，其发病率自1998 年的28/百万人到2012 年上升至49/百万人，且中国和美国每年新发人数约6 万人和1.4 万人，因此有大量存量患者急需药物治疗，其临床表现为受累关节肿胀、疼痛、僵硬和活动受限，严重影响患者生活质量。

2022 年 7 月Pimicotinib获 国家药品审评中心（CDE） 授予的用于TGCT的突破性疗法（BTD）认定， 2023 年 1 月获 FDA 授予突破性疗法， 2023 年6 月被欧洲药品管理局（EMA）授予优先药物资格，ABSK021由此成为全球第一个获得中美欧三地BTD或优先药物资格认定的潜在 CSF-1R 同类最佳候选药物。

数据充分证明了Pimicotinib用于TGCT的临床优势：2023 年 ASCO 会议公布的更新数据显示，ORR 达到 77.4%；安全性上，ABSK021没有明显肝毒性，展现出良好的安全性。

相比之下，全球唯一获批上市的用于治疗 TGCT 的 CSF-1R 靶向药物，仅有第一三共的培西达替尼，注册性III期临床的ORR为39%，且由于安全性问题，被FDA 给予黑框警告；另一款竞品AMB-05X 的 II 期临床试验的 ORR 为 38%。

CSF-1R抑制剂不但在包括TGCT、胰腺癌、骨肉瘤和脑胶质瘤的肿瘤领域有治疗效果，而且在慢性移植物抗宿主病（cGVHD）、肺纤维化（包括特发性肺纤维化）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、多囊肾病（PKD）等难治性非肿瘤领域领域也有治疗潜力。这样的适应症规模完全不输于BTK抑制剂。

BTK抑制剂作为已有多款药物上市的成熟品类，全球市场规模峰值有望突破200亿美元，领头羊伊布替尼的销售额曾经逼近百亿美元，国产的泽布替尼2022年全球销售额也超过38亿元人民币。

作为首个获得中美欧授予BTD或优先药物资格的新一代CSF-1R抑制剂， Pimicotinib在全球市场的表现有望比肩BTK抑制剂中的泽布替尼，当然这也需要全球性商业化合作和团队支持。目前，Pimicotinib在cGVHD和实体瘤领域正在开展临床研究，并已提交在ALS领域的临床研究申请。

03

ABSK043与ABSK044——口服PD-L1疗法生力军

PD-(L)1可能是百年一遇的现象级靶点，扛起了肿瘤免疫疗法的大旗。通过抑制肿瘤免疫逃逸机制，与化疗联合用药，它为高发肿瘤找到了提升OS的新手段，也为罕见肿瘤填补了治疗空白。2022年，全球PD-(L)1市场规模约387.64亿美元，同比增长19%。不过， PD-(L)1抗体药物已成红海，临床研究堪称海量。

业界已形成共识，PD-(L)1小分子的定位必须是差异化的，即瞄准抗体药物不足之处进行开发，包括抗体机理造成的部分瘤种应答率偏低、免疫原性偏高、延长的组织滞留时间和半衰期、无法通过血脑屏障、运输储存使用不便、成本较高等。目前全球范围内报道的在研口服PD-(L)1大约十个，其中和誉有两款PD-L1小分子抑制剂，ABSK043/044。

ESMO大会上， ABSK043在晚期实体瘤患者中的首次人体试验剂量递增部分的初步结果得已呈现：爬坡至1000 mg BID剂量，耐受性良好，未报告剂量限制性毒性事件，且具有与单克隆抗体免疫检查点抑制剂一致的安全性特征；与靶点相关的PD效应与与PD-(L)1单抗已报道的数据一致；已观察到初步的抗肿瘤活性，并需在更多患者中进一步探索疗效。

ENA大会上，ABSK044的数据展示出其核心特点是具有穿透血脑屏障能力，脑内未结合药物与血浆未结合药物的比值超过0.4，有望克服抗体局限性为患有颅内肿瘤的患者带来福音。在体外实验中，ABSK044显著抑制PD-1-PD-L1相互作用，IC50小于1nM，并且在细胞中有效地解除PD-L1引起的T细胞激活信号的抑制，高效地恢复PD-L1抑制的CD8+ T细胞的细胞因子产生。在体内实验中，口服ABSK044能够明显抑制肿瘤生长，效果与PD-L1抗体相当。

目前还没有PD-(L)1小分子药物获批，参照和誉在Irpagratinib和Pimicotinib表现出的设计水平，ABSK043/044也是FIC的有力角逐者。

04

ABK-PRMT5-1——定点爆破上一代药物

研究发现，MTAP基因在包括非小细胞肺癌、间皮瘤、胰腺癌等多个癌种中缺失的比例高， 其缺失会导致MTA积累，而MTA与PRMT5的结合能力远超正常，这就造成MTAP缺失的肿瘤细胞往往会形成稳定的PRMT5/MTA复合物。

而PRMT5作为MTAP基因纯合缺失的癌症的合成致死靶点，已有多年开发历程，第一代PRMT5抑制剂因为无法区分PRMT5/MTA复合物和PRMT5而毒性过高，受限于狭窄的治疗窗口导致无法成药。

ENA大会数据展示中，作为PRMT5*MTA抑制剂，ABK-PRMT5-1能强效地抑制MTAP缺失的肿瘤细胞的增殖而对MTAP野生型细胞系的影响很小，对第一代药物实施了定点爆破。在MTAP缺失的异种移植瘤模型中，口服给予ABK-PRMT5-1能强烈抑制肿瘤的生长。此外，ABK-PRMT5-1在动物体内表现出显著的入脑特性。

除了上述这些管线外，和誉生物仍在不断布局新的靶点如CXCR4和CD73等，以挑战有明显临床缺口的适应症领域如三阴乳腺癌和其他肿瘤。部分新项目尽管已与跨国药企达成共同开发协议，但尚未披露具体方向。

可以确定的是，和誉始终把目光聚焦在小分子药物，深耕创始团队最熟悉的优势领域，谋求最佳的临床资源配置，规避不合理的研发费用支出。这种非常务实的策略，是取得众多研发成果后现金储备仍高达二十亿人民币的原因所在。

根据现在的临床进展，24年至25年，和誉生物开始迎来药品获批上市爆发期，那将是另一段铿锵有力的商业化之歌。

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$和誉-B(02256)$ $信达生物(01801)$ $百济神州(06160)$