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又一款胎盘来源的NK细胞疗法获批临床,与抗体联用或可增强疗效

2021年11月29日,Celularity(纳斯达克:CELU),一家开发胎盘源性异体细胞疗法的临床生物技术公司,宣布美国FDA已经批准了其CYNK-101与标准化疗、曲妥珠单抗和派姆单抗联合用于一线局部晚期不可切除或转移性HER2/neu阳性胃或胃食管交界处(G/GEJ)腺癌患者的新药试验(IND)申请。CYNK-101是一种实验性的基因工程自然杀伤(NK)细胞疗法,旨在通过获批的新型抗体疗法增强抗体依赖的细胞毒性(ADCC)。Celularity的创始人兼首席执行官Robert Hariri博士说:“胃癌是全球第五大最常见的癌症,尽管最近取得了进展,但在该疾病的晚期,其生存率仍然低于预期。通过增强我们胎盘来源NK细胞的固有ADCC活性,我们已经开发了一个细胞治疗平台,有望与各种肿瘤类型的一系列抗体治疗策略相补充和协同。我们的目标是将胎盘源性细胞疗法的潜在优势,包括增强持久性、增殖和抵抗细胞衰竭,与已获批的治疗策略相结合。”Celularity的总裁Andrew Pecora博士说:“在局部晚期不可切除或转移性HER2/neu阳性胃或胃食管交界处腺癌患者中,在标准化疗中加入曲妥珠单抗和派姆单抗的情况下,已在患者预后方面取得了进展,从而获得了监管机构对这种联合方案的批准。我们现在很高兴地开始评估我们现成的异体胎盘来源的NK细胞,这些细胞经过基因修饰以增强ADCC和抵抗CD16的分裂,如果将其添加到目前的患者群体中,是否可以改善临床结果。”胎盘来源、同种异体、自然杀伤的NK细胞疗法Celularity公司是一家临床阶段的生物技术公司,主要致力于开发现成的胎盘衍生的同种异体细胞疗法,包括未修饰的NK细胞、转基因NK细胞、工程化T细胞,来引领细胞医学的不断发展。Celularity的创新细胞疗法利用了产后胎盘细胞的独特治疗潜力,在临床前和临床开发中拥有多种细胞疗法候选药物。 Celularity的研发管线(图片来源:Celularity官网)除了本次获批临床的CYNK-101以外,Celularity还拥有多个产品管线,其中进展较快的CYNK-001已于2021年4月获美国FDA授予孤儿药称号。CYNK-001是胎盘来源的自然杀伤(PNK)细胞,是从胎盘造血干细胞发展而来的冷冻保存,同种异型,“现货”自然杀伤(NK)细胞疗法,可作为多种血液系统癌,实体瘤和传染病的潜在治疗选择。NK细胞是一类独特的免疫细胞,天生就能够靶向癌细胞并与适应性免疫相互作用。临床中CYNK-001用来治疗多种癌症适应症多发性骨髓瘤(MM),急性髓样淋巴瘤(AML)、多形性胶质母细胞瘤(GBM)、新冠肺炎。临床前研究表明,CYNK-001在体外显示出对MM细胞,AML细胞,GBM细胞和SARS-CoV-2感染细胞的杀伤活性。Celularity正在体内研究CYNK-001,并希望它能通过增强人体的自然免疫反应而起作用。CYNK-001展示了NK细胞所期望的一系列生物学活性,包括穿孔素和颗粒酶B的表达,针对血液肿瘤和实体瘤细胞系的细胞溶解活性以及在肿瘤细胞存在下分泌免疫调节细胞因子(如IFN-γ)。CYNK-001细胞表达NKG2D和CD94,以及NK激活受体DNAM1,NKp30,NKp46和NKp44。目前,CYNK-001在1期AML的试验中展现出持久反应,在纳入的6名患者中,迄今为止在任何剂量水平均未观察到剂量限制性毒性;在完成54个亿CYNK-001细胞总剂量水平队列后,Celularity打算继续将MRD适应症的剂量增加到90个亿的CYNK-001细胞,而在适应症上扩大到包括r/r AML患者。相比较早的候选药物PNK-007(CYNK-001是PNK-007的冷冻保存后继产品),CYNK-001已经过验证可低温保存。因此,它可能是具有较长保存期限的现货型同种异体疗法。此外,Celularity的IMPACT(免疫调节胎盘来源的同种异体细胞治疗)平台是一个颠覆性的临床开发模型的基础,它在很大程度上减少了领先的细胞疗法上市的时间和成本。IMPACT拥有广泛的知识产权,包括新型自然杀伤细胞(PNK)和冷冻保存的PNK细胞(CYNK),以及基因修饰的NK细胞和同种异体的CAR工程的胎盘T细胞,从治疗发现到试验性新药(IND)应用的时间不到24个月。 利用专有的IMPACT™平台加速商业规模的细胞疗法(图片来源:celularity官网)NK细胞是人体先天免疫系统的一部分,能对身体内遇到的各种病原体迅速作出反应,是抵御危险感染或异常细胞的第一道防线,是身体对抗癌症的正常储备。目前NK细胞免疫治疗在研究中占了相当大的比例,已经成为一个炙手可热的领域。来源:医麦客
又一款胎盘来源的NK细胞疗法获批临床,与抗体联用或可增强疗效

干细胞前沿进展:治疗脑损伤效果喜人!

围产期脑损伤会导致严重的神经和认知缺陷,对于胎儿或新生儿有着致命的威胁,并且目前的可用治疗方法十分有限。越来越多的临床前数据显示,神经干细胞(NSC)展现出强大的神经再生潜力,为围产期脑损伤带来了希望。近日,《干细胞转化医学》杂志上发表了一篇系统综述,分析了NSC对围产期脑损伤的疗效,为该领域提供了更多数据和关键知识。美国哈德逊研究所对18项NSC研究进行了荟萃分析,结果表明在啮齿动物模型中,NSCs可有效降低围产期脑损伤的严重程度并减轻功能缺陷。目前,许多干细胞类型已经在临床前研究中显示出减少脑损伤的潜力,包括间充质干细胞 (MSC)、神经干细胞 (NSC) 和脐带血细胞 (UCBC)。MSCs和UCBCs治疗脑损伤的作用机制主要是营养和抗炎,没有明显的神经定向分化证据。相比之下,胎儿组织来源的NSC不仅具有抗炎和神经营养作用,还可以分化为三种主要细胞类型——神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞,因此有望修复和再生受损的脑组织。研究的第一作者、哈德逊研究所的Madeleine Smith表示:“我们对NSC感兴趣是因为与其他干细胞类型不同,NSC可以整合到受损的脑组织中,取代死亡的神经元。”NSCs可以从多种来源获得,包括胎儿或胚胎脑组织,也可以从胚胎干细胞 (ESCs) 或诱导多能干细胞 (iPSCs) 中分化出来。在纳入的18项研究中,大多数研究使用胎儿/胎鼠组织来源的NSC(n = 12)、ESC分化的神经祖细胞(NPC)(n = 3)、iPSC分化的神经祖细胞(n = 1)、成人组织来源的NPC (n = 1) 或胎儿组织来源NSCs分化而来的少突胶质祖细胞 (OPC)(n = 3)。围产期脑损伤通常会导致运动缺陷,例如脑瘫、认知缺陷和神经发育迟缓。因此,这项荟萃分析将脑梗塞大小以及运动和认知结果确定为主要终点。分析结果显示,基于啮齿动物的受损前肢偏好实验(下图A)、旋转棒实验(下图B)、Morris水迷宫实验(下图C)等测量,NSC治疗显著减少脑梗塞体积,并改善运动功能和认知。 图片来源:《干细胞转化医学》杂志除此之外,通过细胞的脑组织学、形态学或一系列免疫组织化学标记的评估,NSC还表现出长期存活、迁移、分化以及抗炎的功能性能力。不过,NSC治疗围产期脑损伤的临床转化仍存在一定局限,包括缺乏大型动物研究、新生儿NSC移植免疫抑制存在不确定性等。“这项研究表明,当NSC被用作治疗时,它们有可能重建和逆转婴儿的脑损伤。”Madeleine Smith说,“然而,还需要进一步研究将这种有前景的治疗方法推向临床试验,我们并不完全了解NSCs完整的作用机制,以及当被用作治疗时是否会被婴儿的先天免疫系统排斥,所以我们目前正在进行更多的研究来回答这个问题。”除了脑损伤之外,许多科学家们也正在进行NSC治疗成人神经系统疾病(包括帕金森病、多发性硬化症、亨廷顿病、脊髓损伤和卒中)的研究。NSC领域在成人疾病领域更为领先,特别是卒中的治疗,国内外已有多个项目进入临床。干细胞治疗脑损伤脑损伤经过干细胞治疗后,其受损的神经组织中神经细胞的信号传递等功能有所恢复,且能够减轻和消除各种功能性障碍,从而达到临床治疗的目的。干细胞治疗颅脑损伤已经在多个国家开展临床试验。2016年,日本东京大学医院启动了干细胞治疗外伤性脑损伤的临床试验,通过直接向脑部注射间充质干细胞帮助大脑恢复机能。2018年,干细胞治疗脑损伤的相关研究获得了我国中央军委后勤保障部立项并开发申报,此外,针对脑损伤的干细胞研究也是我国“干细胞及转化研究”试点专项的重要内容之一。未来,仍需从动物实验以及初步的临床实践拓展到大规模的临床试验,为干细胞治疗颅脑损伤的临床应用奠定基础。随着干细胞疗法的高速发展,各个研究过程的不断完善和改进,干细胞治疗脑损伤的“春天”将很快到来。来源:医麦客
干细胞前沿进展:治疗脑损伤效果喜人!

癌细胞竟会偷走免疫细胞的线粒体?

癌症通过逃避免疫系统而发展。阐明不同的免疫逃避策略是寻找下一代癌症免疫疗法的关键一步。 近日,哈佛医学院的研究团队在《自然-纳米技术》上发表了题为“Intercellularnanotubes mediate mitochondrial trafficking between cancer and immune cells”的文章,报道了癌细胞可以通过物理纳米管从免疫细胞中劫持线粒体。线粒体对免疫细胞的代谢和激活至关重要。通过使用场发射扫描电子显微镜、荧光团标记的线粒体转移追踪和代谢量化,研究人员发现纳米管介导的线粒体从免疫细胞向癌细胞的转移代谢增强了癌细胞,并消耗了免疫细胞。 图1.来源网络 研究人员将小鼠的乳腺癌细胞与免疫细胞共培养,并使用场发射扫描电子显微镜(FESEM)检测共培养过程中的细胞间相互作用。有趣的是,FESEM图像分析显示,癌细胞和免疫细胞通过纳米管状结构物理连接(图2a-d)。在某些情况下,来自癌细胞的单个纳米管与多个免疫细胞串联,并与免疫细胞膜形成多个接触(图2d)。 图2.癌细胞和免疫细胞通过纳米管状结构物理连接 研究者荧光标记了NKT细胞中的线粒体,然后将其加入到没有任何标记线粒体的转移性乳腺癌细胞培养液中。共培养16h后,研究人员在癌细胞中观察到大量的斑点绿色荧光,这与线粒体从免疫细胞转移到癌细胞一致。 线粒体功能对于免疫细胞的扩增、细胞因子的产生和有效的记忆反应至关重要,主要是因为线粒体中的ATP氧化磷酸化过程中提供的能量。对于癌细胞,线粒体可以提升癌细胞的能量供给,增加癌细胞扩增效率并提高化疗耐药性。 图3.转移中的线粒体 不过,研究者尝试联合了抑制纳米管生成的药物L-778123和PD-1抑制剂,在小鼠中进行了实验,发现可以有效减少肿瘤体积,但并不能完全阻止癌细胞偷走线粒体,可见纳米管并不是线粒体转移的唯一机制。 虽然目前已批准的免疫治疗药物可以通过阻断免疫检查点来激活免疫细胞,但如果免疫细胞代谢受阻,其最大疗效可能受到限制。研究结果表明,纳米管介导的线粒体劫持的药物抑制剂可以提高抗癌效果,并成为下一代免疫疗法。 图4.免疫逃避模型*中文翻译仅供参考,所有内容以新闻稿原文为准。
癌细胞竟会偷走免疫细胞的线粒体?

CAR-NK进入关键临床!武田发起II期临床研究,治疗成人复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤

近年来,肿瘤免疫细胞疗法发展迅速,尤其是CAR-T细胞,已有6款上市,但存在易引发细胞因子释放综合征、治疗实体瘤受限等问题。NK细胞的安全性及抗肿瘤潜力,使其成为实施CAR技术有希望的细胞类型,可将其细胞毒性潜力重定向至特定靶标,在肿瘤免疫治疗的应用上被寄予越来越多的关注和期待。据美国临床试验数据库(ClinicalTrials.gov),11月22日武田(Takeda)发起一项关键性的II期开放标签多中心临床研究(NCT05020015),旨在评估其CAR-NK细胞疗法TAK-007治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤成人患者的安全性和疗效。该试验将在全球范围内进行,拟招募约242例患者,预计2029年10月26日完成。目前患者招募尚未开始。研究分为两个部分,第一部分包括剂量递增队列和剂量扩展队列,主要目的是检查TAK-007 的副作用并确定推荐剂量。然后受试者分两个队列(队列1:大B细胞淋巴瘤、队列2:惰性非霍奇金淋巴瘤),以推荐剂量进行第二部分研究,这部分主要目的是了解患者经TAK-007治疗后,淋巴瘤是否减少或消失。受试者将在TAK-007单药注射前接受3天的氟达拉滨和环磷酰胺的清淋化疗,之后定期到诊所进行检查。TAK-007由武田和MD Anderson癌症中心合作开发(2019年11月双方达成独家许可和研究协议),是一种脐带血来源的“装甲”IL-15的CD19靶向 CAR-NK细胞疗法,用于治疗CD19阳性B细胞恶性肿瘤。TAK-007来源于健康供体,因此可以提前制造并储存以供现货使用。据2020年2月MD Anderson癌症中心发表在NEJM上的一项 CAR-NK治疗CD19阳性淋巴瘤的I/II期临床研究(NCT03056339),接受治疗的 11例患者中8例(73%)有应答,其中7例完全缓解。此外,该疗法安全性良好,受试者未出现细胞因子释放综合征、神经毒性以及移植物抗宿主病,并且IL-6、TNF-α等炎症细胞因子与基线水平相比未升高。除了武田,布局CAR-NK的国内外玩家还包括NantKwest (ImmunityBio)、Kuur Therapeutics (Athenex)、Fate Therapeutics、博生吉、阿思科力、精准生物等。国内外处于I/II期、II期临床的CAR-NK项目(来源:医药魔方NextPharma数据库)目前尚未有CAR-NK产品上市,进展最快的是NantKwest (ImmunityBio)和武田的产品,已进入II期阶段。来源:医药魔方
CAR-NK进入关键临床!武田发起II期临床研究,治疗成人复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤

Nature:癌症免疫治疗新靶点——GABA

在过去10年中,癌症免疫疗法研究有了重大发展,其原理是利用机体的免疫系统来对抗肿瘤细胞,增强免疫细胞(如B细胞、T细胞、抗原呈递细胞)识别抗原,产生特异性免疫应答和解除免疫逃逸的能力。目前,比较著名的靶点有CTLA-4、PD-1/PD-L1等。事实上,来自免疫细胞的小代谢物在某些组织中也大量存在,许多代谢物可能具有尚未被了解的信号传递和免疫靶点潜能。11月3号,在Nature发表的一篇研究中,来自日本横滨理化研究所和京都大学的研究团队发现B细胞可以释放γ-氨基丁酸代谢物(GABA,一种广为人知的神经递质分子),GABA促进单核细胞分化成抗炎巨噬细胞以分泌白细胞介素-10(IL-10),从而抑制抗肿瘤的CD8 T细胞反应。这种B细胞分泌的GABA为癌症免疫治疗指出了新的发展方向。来源:Nature首先,研究人员用抗原攻击正常野生型(WT)小鼠之后,发现在免疫部位附近的淋巴结(一种富含免疫细胞的组织)中,约有200种代谢物的水平显著不同,特别是与谷氨酸(分泌GABA的上游分子)通路系统激活相关的代谢物。而对于免疫细胞缺陷(B细胞和T细胞)的小鼠,研究人员发现免疫后主要的代谢变化发生在B细胞中,其B细胞上调的主要代谢物是GABA。正常WT小鼠淋巴结中丰度显著不同的代谢物的通路分析;免疫缺陷小鼠淋巴结中代谢物和GABA的水平分析(来源:Nature)当B细胞通过B细胞受体(BCR)检测到抗原片段时,它们就会合成和分泌GABA。GABA可以结合并激活附近免疫细胞上的A型GABA受体(GABAA-Rs),如巨噬细胞和CD8 T细胞。这打开了受体中的离子通道,降低了细胞内钙离子和氯离子的水平。这些变化抑制了免疫细胞中的炎症通路和免疫细胞的增殖,并能促进抗炎通路,从而阻碍机体的抗肿瘤免疫反应。小鼠和人类的B细胞合成并分泌GABA(来源:Nature)在结肠癌小鼠模型中,给予B细胞缺陷小鼠GABA会降低CD8 T细胞在肿瘤中的浸润,并减少细胞毒性和炎症分子的产生。相反,在给予picrotoxin(GABAA受体特异性抑制剂)的对照组动物中,肿瘤大小减小,肿瘤浸润性CD8 T细胞的细胞毒性增加。GABA除了抑制CD8 T细胞反应,在肿瘤相关巨噬细胞方面也有作用。B细胞缺陷小鼠中的肿瘤相关巨噬细胞与对照组小鼠中的肿瘤相关巨噬细胞相比,其促炎通路表达增强;如果给予B细胞缺陷的小鼠GABA,这些通路表达就会减少。此外,从补充picrotoxin的野生型小鼠中分离出的肿瘤相关巨噬细胞显示与钙信号和炎症细胞因子相关基因的表达增加。来源:Nature最后,研究人员构建了B细胞不表达GAD67(即GABA缺陷)的小鼠。植入这些小鼠体内的肿瘤细胞生长减缓,与B细胞表达GAD67的对照组动物的肿瘤细胞相比,前者的肿瘤浸润CD8 T细胞显示出更强的细胞毒性和促炎特性。来源:Nature总的来说,此项研究证明了B细胞分泌的GABA可以激活抗炎巨噬细胞,并通过GABAA受体抑制CD8 T细胞的抗肿瘤反应。作者认为,未来有必要研究B细胞分泌的GABA可治疗的肿瘤类型,以及这种调节是否发生在骨髓、淋巴结和肿瘤微环境中;此外,对免疫细胞GABAA受体的药理学抑制的进一步研究将非常有意义。来源:医药魔方Pro
Nature:癌症免疫治疗新靶点——GABA

血浆甘油磷脂与生活方式和心血管代谢性疾病风险研究获进展

中国科学院上海营养与健康研究所研究员林旭研究组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员曾嵘研究组合作,分别在Diabetologia、The American Journal of Clinical Nutrition上,发表了题为Associations of plasma glycerophospholipid profile with modifiable lifestyles and incident diabetes in middle-aged and older Chinese、Plasma glycerophospholipid profile, erythrocyte n-3 PUFAs, and metabolic syndrome incidence: a prospective study in Chinese men and women的研究论文。近几十年来,我国居民的肥胖、代谢综合征及糖尿病等心血管代谢性疾病的患病率快速攀升,威胁居民健康。健康的生活方式是国际公认的预防和控制这类疾病经济有效的方法,但目前人们对其在疾病过程中的复杂影响和调控路径认识有限。近年来,包括脂质组在内的代谢组学技术的快速发展,为发现疾病早期的生物标记物、阐释疾病发生发展相关的代谢通路和调控因素提供了契机。在诸多脂质分子中,甘油磷脂(glycerophospholipid, GPLs)作为哺乳动物细胞膜含量丰富的磷脂,参与了多种生理功能,如细胞信号传导、脂蛋白分泌和代谢,以及内质网、线粒体的功能等。大量动物研究提示,GPL代谢紊乱能引发内质网应激、以及肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢异常。迄今为止,国际上有关GPL与糖尿病、代谢综合征的前瞻性队列研究有限,尤其是在亚洲人群中的研究十分匮乏。林旭团队与曾嵘团队合作,通过采用高通量靶向液相色谱-电喷雾串联质谱法定量检测了2248名参加“中国老龄人口营养健康状况研究”志愿者的基线血浆脂质组(728种脂质),其中包括160种GPLs。林旭组博士生陈双双和副研究员孙亮等在GPL与糖尿病的相关研究(Diabetologia)中发现:(1)8种GPLs [1种溶血磷脂酰胆碱、6种磷脂酰胆碱(PC)以及1种磷脂酰乙醇胺(PE)],尤其是与脂质从头合成途径(de novolipogenesis pathway,DNL)脂肪酸相关的PC水平升高可显著增加6年糖尿病发病风险(相对风险比值比:1.13-1.25;图1);(2)其中4种仅包含饱和、单不饱和的脂肪酸酰基链的GPLs[PC(16:0/16:1, 16:0/18:1, 18:0/16:1)和PE(16:0/16:1)]与高精制谷物(大米和面条),低鱼类、奶制品和大豆制品摄入相关的膳食模式呈显著正相关(P< 0.001;图2);(3)上述8种GPLs与糖尿病风险之间的正相关性在体力活动水平较低的个体中更为显著(P-inter< 0.05;图3)。而在与代谢综合征相关的研究(AJCN) 中则发现:(1)11种GPLs(1种PC、9种PE以及1种磷脂酰丝氨酸)水平的升高可显著增加6年后代谢综合征的发病风险(相对风险比值比:1.16-1.30;图4),而这些GPLs的sn-2位置大部分含有长链或超长链多不饱和脂肪酸(PUFAs);(2)其中7种GPLs与代谢综合征发病风险之间的正相关性在红细胞膜n-3 PUFAs水平较低的人群中更显著(P-inter< 0.05;图5)。上述研究提示特定GPL能显著增加6年后糖尿病或代谢综合征的发病风险,但增加体力活动或摄入n-3 PUFAs可能有助于降低其对心血管健康的负面影响。研究工作得到中科院战略性先导科技专项(B类)、国家自然科学基金及上海市科技重大专项等的资助。图1.基线血浆甘油磷脂与新发糖尿病风险的关联关系图2.与血浆甘油磷脂相关的膳食模式图3.根据体力活动水平对血浆甘油磷脂与新发糖尿病间关联关系进行分层分析图4.基线血浆甘油磷脂与新发代谢综合征风险的关联关系图5.根据红细胞膜n-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)水平对血浆甘油磷脂与新发代谢综合征间关联关系进行分层分析来源:上海营养与健康研究所
血浆甘油磷脂与生活方式和心血管代谢性疾病风险研究获进展

糖尿病治疗的未来:新技术百花齐放,或治愈有望?

糖尿病是导致失明、肾衰竭、心脏病发作和中风的主要原因,正影响着全球超4.6亿人。据估计,这一数字到2045年将增至7亿。 尽管对全球人口产生了巨大影响,但任何类型的糖尿病仍然没有治愈方法。大多数治疗在一定程度上帮助患者控制症状,但糖尿病患者仍面临多种长期健康并发症。两种主要类型的糖尿病虽然在症状上有一些相似之处,但其发展方式不同。1型糖尿病是一种自身免疫性疾病,免疫系统错误地攻击并破坏胰岛β细胞,导致胰岛素分泌不足,机体无法维持正常的血糖水平。相比之下,2型糖尿病患者会产生胰岛素抵抗,这意味着胰岛素降低血糖的效果越来越差。生物技术行业正在努力开发新的糖尿病疗法,并追寻着治愈糖尿病的这一圣杯。那么,该领域正在酝酿着哪些技术?它们又将如何改变糖尿病的治疗方式?1型糖尿病用细胞疗法替代缺失的胰岛素分泌细胞尽管仍处于非常早期的发展阶段,但细胞疗法是治疗糖尿病,特别是1型糖尿病的最大希望之一。替补缺失的胰岛素分泌细胞可能恢复正常的胰岛素分泌并治愈患者。然而,早期移植胰岛细胞的尝试基本上失败了,主要原因是免疫反应排斥并破坏了植入的细胞。此外,缺乏捐赠者也是一个限制。一个最为先进的替代方案来自美国糖尿病研究所(DRI),该研究所正在开发一种生物工程微型器官,其中产生胰岛素的细胞被包裹在保护屏障内。这个“微型胰腺”随后被植入大网膜(腹膜的一部分)。2016年,DRI宣布了其第一个成功结果:欧洲第一个采用这种方法治疗的患者不再需要胰岛素治疗。来源:DRI“这可能是胰岛移植新时代的开始。我们的最终目标是避免终身抗排斥的治疗。”DRI主任Camillo Ricordi说道。美国ViaCyte公司正在与非营利组织JDRF合作开发一种类似的装置。一项I/II期试验正在进行,已经证明该装置是安全的。该公司目前正致力于改善胰岛素生产细胞的植入。此外,ViaCyte计划与瑞士基因编辑公司CRISPR Therapeutics合作,启动一项现货型β细胞替代疗法的I期试验,将β细胞重新引入糖尿病患者体内以提高胰岛素分泌。11月16日,两家公司宣布加拿大卫生部已批准VCTX210(干细胞衍生的β细胞替代产品)的临床试验申请,预计在年底前开始患者招募。I期临床试验将评估VCTX210在1型糖尿病患者中的安全性、耐受性和免疫逃避。德国Evotec公司也在采用类似的方法,该公司在临床前开发中有一种基于干细胞的β细胞替代疗法。Evotec最初与赛诺菲共同开发该疗法,但由于赛诺菲去年退出合作,Evotec将独自继续开发。总的来说,大型制药公司仍处于开发自己的糖尿病细胞疗法的早期阶段。例如,最大的糖尿病疗法供应商之一的诺和诺德正在开发干细胞和一种封装设备,目前正在计划进行首次人体临床试验。尽管前景广阔,但这些技术离市场还很远。首先,临床试验必须证明它们有效。此外,产品价格可能很高,因为用于治疗肿瘤等其他应用的细胞疗法价格达六位数,而且很难从医疗保险公司获得补偿。考虑到与癌症相比,糖尿病在很大程度上并不是一种立即威胁生命的疾病,因此一些国家的医疗保险公司可能不愿意承保这种治疗。用免疫疗法解决病源在1型糖尿病中,产生胰岛素的细胞逐渐被免疫系统破坏,尽早停止这一过程可以保护细胞并治疗疾病。这也是Imcyse的目标。Imcyse是一家比利时公司,正在进行一项I/II期临床试验,其免疫疗法旨在通过特异性杀死破坏胰腺的免疫细胞来阻止1型糖尿病。一项I期试验表明,不存在与免疫治疗相关的主要安全性问题,同时也显示了一些临床益处。Imcyse首席执行官Pierre Vandepapelière解释说:“在诊断后的早期,即3到6个月,估计约10%的胰岛素产生细胞仍然存活并产生胰岛素。在阻止自身免疫过程后,剩余的β细胞将受到保护并能继续产生胰岛素。”比利时ActoBio Therapeutics公司是美国Precigen公司的子公司,目前正在进行一项I/II期临床试验,采用一种不同寻常的方法来阻止1型糖尿病的进展。ActoBio利用干酪生产菌递送能激活调节性T细胞的药物,以指导免疫系统不再攻击胰岛素生产细胞。公司首席执行官Pieter Rottiers说:“这可能使得1型糖尿病患者不需要使用胰岛素,或在诊断后推迟对胰岛素的需求。”人工胰腺的自动化治疗对于已经失去胰岛素分泌细胞的人来说,一个较短期的解决方案可能是“人工胰腺”——一种全自动系统,它可以测量血糖水平并向血液中注入适量的胰岛素,就像健康的胰腺一样。剑桥大学的Roman Hovorka教授说:“1型糖尿病与标准疾病有很大的不同,每天的胰岛素需求大不相同,患者无法知道自己需要多少。”他的研究小组正在开发一种算法,可以实时准确预测特定患者的胰岛素需求,可用于通过胰岛素泵控制胰岛素递送。来源:LABIOTECH.eu用计算机代替人工可以帮助患者更好地控制血糖水平,并在较长时间内减少并发症。然而,为了使胰岛素治疗完全自动化,还有几个挑战有待解决。首先,需要更快形式的胰岛素供应以对血糖变化做出足够快的反应。此外,要想做出准确的预测,当前的算法还需要显著改进。2型糖尿病刺激胰岛素分泌在过去10年中,超过40种新药和注射剂被批准用于治疗糖尿病。然而,现实是大多数2型糖尿病患者的血糖控制仍然很差。胰高血糖素样肽(GLP)-1受体激动剂是2型糖尿病治疗中最受欢迎的药物之一,它能诱导β细胞产生胰岛素,同时抑制胰高血糖素(一种与胰岛素作用相反的激素)的分泌。所有大型制药公司,包括赛诺菲、礼来、罗氏、阿斯利康和勃林格殷格翰,都有GLP-1上市药物或在研管线。诺和诺德在2019年更进一步,其首个口服版本GLP-1 药物司美格鲁肽获批上市。法国公司Poxel正在寻求一种不同的方法,即同时靶向胰腺、肝脏和肌肉以降低血糖的药物imeglimin 。该药物已在日本的III期试验中证明了效果,并于2021年夏季获得批准。Poxel目前正计划在欧洲和美国对imeglimin进行III期试验,并寻求这些地区的批准。瑞典公司Betagenon和Baltic Bio正在研制一种first-in-class的药物,这种药物有可能在控制血糖水平的同时,降低血压(肥胖的2型糖尿病患者的一大风险因素)。该药目前正在进行II期临床试验。解决2型糖尿病肥胖问题的还有德国MorphoSys,该公司正在与诺华合作进行II期试验,以获得一种旨在降低脂肪、预防胰岛素抵抗和控制过度饮食的抗体。靶向微生物组在过去的10年里,科学家们已经意识到生活在我们体内和身上的微生物在我们的健康中所起的重要作用。人类微生物群,特别是肠道微生物群,与包括糖尿病的多种慢性疾病有关。来源:摄图网事实上,在糖尿病患者中已经发现了失衡的微生物组组成,与健康人相比,他们的肠道微生物组的多样性较低。2017年,来自阿姆斯特丹大学的研究人员表明,通过粪菌移植将健康人的微生物转移到糖尿病患者的肠道,可以导致肥胖2型糖尿病患者的短期胰岛素抵抗改善。2021年,在最近被诊断为1型糖尿病的患者身上也显示出类似的结果。一些公司正在开发针对微生物组的糖尿病疗法。法国Valbiotis公司目前正在进行一种旨在增加微生物多样性以治疗早期2型糖尿病药物的II/III期试验。尽管前景看好,但微生物组学领域还非常年轻,其复杂性使得科学家们在找到相关性后很难确定因果关系。在更多的糖尿病疗法在临床上被测试之前,很难确定微生物组在这一领域的真正潜力。 “无针”革命为了监测血糖水平,糖尿病患者经常需要用采血针刺破皮肤,这通常是一个不舒服的过程。因此,许多公司正在开发非侵入性的方法来代替手指穿刺。例如,Integrity Applications开发了一种称为GlucoTrack的设备,可以使用电磁波测量葡萄糖,并且已经在欧洲上市。类似的技术也在不断涌现,德国DiaMonTec公司使用红外激光照射手指皮肤测量糖分水平。MediWise公司则利用无线电波,该公司联合创始人Panos Kosmas表示:“在欧洲,糖尿病患者每年的医疗成本达900亿欧元。该设备可以帮助降低医疗成本。”MediWise公司的GlucoWise传感器原型(来源:MediWise)此外,贴片也正在成为一种不需要重复针扎的测量血糖的流行形式,如FreeStyle Libre,一种一英寸宽的贴片,可佩戴长达两周的时间。在巴斯大学,研究人员正在开发一种石墨烯贴片,可以通过在多个毛囊中单独测量葡萄糖水平来提供更高的准确性。石墨烯贴片。(来源:巴斯大学官网)荷兰NovioSense公司正在研发一种置于眼睑下的微型装置,它比目前的持续血糖监测仪更便宜。与此同时,Senseonics和罗氏已经开发出一种植入皮肤下葡萄糖监测装置,可持续3个月,其与FreeStyle Libre的竞争非常激烈,尤其是在欧洲。尽管如此,测量血糖的非侵入性方法经常面临准确性方面的问题。谷歌在2014年宣布的著名的血糖测量隐形眼镜在4年后被视为“技术上不可行”,需要进一步发展才能达到手指穿刺法的准确度。值得一提的是,国内浙大顾臻教授团队致力于开发糖尿病智能贴片。2020年,顾臻团队在Nature Biomedical Engineering发表论文,报道开发出了一种便携式“血糖控制贴剂”。该贴剂具有微米级针状胰岛素释放装置,并能实时监控人体内血糖范围,当检测出血糖超标时即能通过微针实时释放胰岛素控制血糖。糖尿病治疗,what's next?到2026年,全球糖尿病药物市场预计将达到780亿美元,我们可以期待各种革命性的技术出现并抢占市场份额。业界已经在设想可以在症状出现之前诊断1型糖尿病的微芯片(墨尔本皇家理工大学和悉尼大学);可以在血液中通行时测量葡萄糖和递送胰岛素的纳米机器人(中国医科大学附属盛京医院);或者可以减缓食物消化以预防糖尿病和肥胖的二氧化硅颗粒(Sigrid Therapeutics公司)。而无论未来开发出什么技术,它无疑将给全球糖尿病患者的生活带来巨大的变化。来源:医药魔方Pro
糖尿病治疗的未来:新技术百花齐放,或治愈有望?

双抗“加速度”

提起近年新药研发/投资中的热点,双特异性抗体要算一类。近年来,可以看到涉及双抗领域的商业合作与授权交易日见活跃,大量的制药企业正踏入这一领域。仅罗氏就通过收购/控股持有了近10款在临床阶段的双抗产品,安进和强生公司也不遑多让,分别拥有10款和8款双抗候选药,双抗药物俨然已成为这项大药厂的重要资产之一。而在双抗布局“热潮”下,相应的临床开发得到快速推进,迄今为止,已有超100多种双抗药物进入临床阶段。双抗研发加速度双抗是指拥有两种特异性抗原结合位点,可以同时与靶细胞与功能细胞相互作用,进而增强对靶细胞的杀伤。基于双抗在靶向两个抗原时带来的潜在协同效应,促进了企业研发布局的热衷。双抗的繁荣体现在近几年申报临床产品的集中爆发。2000年,每年大约只有一个双抗进入临床,在2010年代前半期,每年约有六个。在过去6年里,每年平均有27个双特异抗体进入临床。据今年8月发表在学术期刊EMBO Molecular Medicine的一篇名为The state of the art of bispecific antibodies for treating human malignancies研究分析结果显示,2010年-2020年期间,全球范围内共开展了308项双抗相关的临床研究,总计涉及126种双抗药物。而自2014年开始,每年新增双抗临床试验数量就保持了20%的高速增长。目前我国是涉足双抗研究的第二大国家。自2017年以来,研发布局明显加速。处于各个不同阶段(I/II期和II/III)的临床研究设计的数量均逐渐增加。同时,获监管部门批准进入临床试验的双抗数量也达到创纪录水平。据药智数据显示,国内已有60余款双抗进入临床阶段,其中最快的已走入上市阶段。双抗设计日新月异虽有相比单抗的明显优势,但双抗在分子设计、筛选优化、制备工艺等多方面的技术难度更具有挑战性。双抗在自然界并不存在,需要通过重组DNA技术或细胞融合技术人工制备。双抗在结构上相比单抗更加多样。双抗根据是否具有Fc区可以分为全长双抗和片段双抗,根据结构左右对称可以分为对称结构和非对称结构,根据抗原结合区域的数量可以进一步分为二价、三价、四价或更多价构型。目前,已知至少有100多种双抗结构被报道。同时也因为双抗这种药物结构的特殊性和多样性给生产工艺与质控提出了巨大的挑战,双抗研发中的二硫键错配、稳定性差、免疫原性高、分子聚合、半衰期短等问题屡见不鲜。双抗生产挑战严峻由于双特异性抗体早期研发表达困难,稳定性差,生产工艺复杂;需要筛选大量的不同双特异性抗体分子后才能确定成药分子,研发成本明显高于单抗。“错配”是双抗生产中出现的最大难点。双抗设计主要是通过共表达两条不同的重链和两条不同的轻链,来实现可以同时特异性结合2个不同抗原或两个不同抗原表位的目的。如果允许这四条链之间随机配对,理论上有可能产生10余种不同组合,而其中只有一种是正确的双抗产物。因此生产过程中,所能获得目标双抗产物的表达量相对较低。此外,错配产物间的生化特性也多为相似,这进一步增加分离目标双抗产物的难度。除了错配问题外,双抗生产过程中更容易形成蛋白聚体,此类物质会影响双抗的功能活性、改变其药学性质,诱发患者体内产生不良的免疫原性反应。这些问题的存在对于要在有限的时间内开发出高表达系统的细胞株和稳定的生物工艺提出了严峻挑战。跟单抗相比,由于双抗的杂质组成更复杂多样,特别是杂质在结构上和物化特性上跟目标双抗产物之间还非常接近,使得下游工艺开发更是困难重重。双抗的杂质组成中除了常见的宿主细胞蛋白和宿主细胞基因,还包括各式各样错配产物,抗体片段和聚合物。以不对称双抗为例(如果允许四条链之间随机配对),在上清液中的错配产物可能占到总蛋白表达量的90%以上。此外,双抗生产过程中产生的其他产品相关杂质,如聚集体和变异体等,它们在某些理化性质如疏水性和净表面电荷方面等方面与目标双抗产物本身也十分相似,而一般为了去除这些杂质,需要额外增加一步层析环节。 来源:生物制药小编
双抗“加速度”

诺奖得主公司合作的1型糖尿病疗法即将步入临床,糖尿病创新疗法还有哪些?

11月16日,CRISPR Therapeutics与ViaCyte宣布加拿大卫生部已批准VCTX210的临床试验申请,预计在年底前开始患者登记。I期临床试验将评估VCTX210在1型糖尿病患者中的安全性、耐受性和免疫逃避。CRISPR Therapeutics是2020年诺贝尔化学奖得主Emmanuelle Charpentier创办的公司,2016年已上市。ViaCyte成立于1999年,专注于糖尿病再生医学治疗。1型糖尿病是一种自身免疫性疾病,由于免疫系统错误地攻击胰岛β细胞,导致胰岛素分泌不足,机体无法维持正常的血糖水平。对于1型糖尿病患者而言,长期注射胰岛素并配合血糖监控是必须的治疗手段。然而,每天注射不仅会给患者带来极大的痛苦,还可能会导致低血糖、癫痫和昏迷等并发症,严重的可能还会导致死亡。在众多候选治疗策略中,替代被自身免疫破坏的β细胞被认为是最接近“治愈”1型糖尿病的方法。通过移植来自供体的整个胰腺或胰岛可以实现β细胞的替代。但是,胰腺移植虽然具有良好的长期功能效果,但是围手术期并发症的发病率较高,而且胰岛移植存在着植入率低和移植物功能减退的问题。ViaCyte和CRISPR开发的VCTX210是干细胞衍生的β细胞替代产品,有潜力应用于所有需要胰岛素的1型和2型糖尿病。CyT49多能干细胞能分化为胰腺内胚层细胞,将被置于“口袋“样设备中,并随设备植入患者皮下,而且血管可以进入“口袋“直接与植入的细胞相互作用。来源:ViaCyteCyT49多能人类干细胞系通过CRISPR技术设计和改造后具有免疫逃避性,能免于被患者免疫系统所破坏。因此,这一产品无需同时进行免疫抑制。近年来,各类糖尿病创新疗法、新技术层出不穷。2020年6月,Science Translational Medicine报道了一种新型糖尿病细胞疗法,研究人员通过基因编辑改造患者自身的T细胞,改造后的T细胞表型和细胞因子特征与天然的Treg非常相似,具有强大的免疫抑制功能。这些改造后的细胞在被回输到患者体内后,有望进入胰腺帮助抑制过度激活的免疫反应,维持和保护β细胞的功能。这项技术已授权GentiBio进行开发,GentiBio已于今年8月获得了1.57亿美元的A轮融资。今年5月,Nexturn Bio获得了RosVivo Therapeutics 50%的股权,RosVivo开发的2型糖尿病RNA疗法也随之浮出水面。RosVivo利用具有天然抗糖尿病和抗肥胖的miRNA作用于胰腺细胞、脂肪细胞和胃肠道细胞,改变基因表达、细胞表型和功能,从而逆转2型糖尿病病理。根据RosVivo的研究报告,与利拉鲁肽/司美格鲁肽相比,RSVI-301的各项表现优秀,而且副作用显著降低。来源:RosVivo
诺奖得主公司合作的1型糖尿病疗法即将步入临床,糖尿病创新疗法还有哪些?

抑郁症与阿尔兹海默症之间的关联

由于老龄化进程的进展,阿尔兹海默症已成为一个主要的健康问题,其后果包括认知障碍和日常活动能力下降。由于生活质量差、住院治疗、死亡率增加和贫困等问题,阿尔兹海默症造成的认知障碍给患者及其家人带来了重大的社会经济负担。 近日,韩国首尔延世大学医学院的几位研究人员在Scientific Reports上发表了Association between depression and the risk of Alzheimer’s disease using the Korean National Health Insurance Service-Elderly Cohort,揭示了抑郁症与阿尔兹海默症的风险之间的关联。 尽管之前的研究提出了一些可能的假设,但抑郁症增加阿尔茨海默病风险的机制仍不清楚。海马体萎缩可能是抑郁症史影响阿尔茨海默病发展的原因之一。磁共振成像研究发现,抑郁症患者的海马体体积有所减少;此外,晚发性抑郁与海马萎缩有更强的相关性。另一种可能的解释是,抑郁症和阿尔茨海默病都有一个共同的病因。氧化应激导致大脑损伤,从而触发抗氧化防御,包括β-淀粉样蛋白升高和tau蛋白过度磷酸化增加,这两种情况都发生在重度抑郁症和阿尔茨海默病中。 这些结果提示了一种可能的解释,即分子途径可能发生在生命早期的抑郁症状和痴呆症状。由于抑郁而导致的社会孤立可能会影响阿尔兹海默症的发生。严重的抑郁症状包括抑郁情绪、疲劳、无助等,限制了患者与他人的交往,导致社会孤立和孤独感。社会孤立和孤独都会增加患阿尔兹海默症的风险,因此抑郁也会增加患阿尔兹海默症的风险。 不过,这项研究有几个局限性。 首先,由于本研究采用回顾性设计,已知的可能影响阿尔茨海默病发展的条件不能被评估,如家族抑郁史或阿尔兹海默史以及个人饮酒情况。 其次,由于该研究使用的是声明数据,因此分析中可能低估了抑郁症患者的数量。抑郁症患者不愿意去医院或医院就诊,因为抑郁症和治疗在韩国被视为文化禁忌。因此,分析的患者数量可能低于实际的抑郁症人群。 第三,正如以前的一项研究所指出的,由于声明诊断不准确,诊断信息的准确性可能会受到限制。研究人员调查了主要和次要诊断代码,并将两者纳入分析,以提高诊断的准确性。 研究人员说,尽管有这些局限性,我们的研究还是有一定的优势,我们使用了代表韩国老年人口10%的国家抽样队列数据。我们的研究结果可以推广到韩国的所有老年人,并可能为在成年期管理抑郁症以抑制未来阿尔茨海默病的发病率提供背景。此外,由于我们只纳入了新发抑郁症患者,本研究提供了额外的证据,表明老年人新发抑郁症是阿尔茨海默病的一个危险因素,首次就诊时抑郁的严重程度是这些患者发生痴呆的重要预测因素。*中文翻译仅供参考,所有内容以新闻稿原文为准。
抑郁症与阿尔兹海默症之间的关联

VLP原位疫苗逆转PD-1耐药,临床结果积极

PD-1/PD-L1抑制剂临床的广泛使用,随之产生PD-1获得性耐药问题(Acquired Resistance),成为后PD-1时代的重要课题。无论是头颈部鳞癌和消化道肿瘤,这些对PD-1响应率低的肿瘤,还是霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤等对PD-1响应率高的肿瘤,都会产生50%以上的获得性耐药。Cancer Cell 37, April 13, 2020PD-1耐药的五个主要机制PD-1获得性耐药有五个主要机制:破坏肿瘤抗原递呈。诱导MHCI分子以及β2微球蛋白下调或者缺失,破坏抗原递呈,TCR无法识别肿瘤抗原。丧失IFN-γ敏感性。IFN-γ通过其受体,活化JAK-STAT通路,上调MHCI分子表达,增强抗肿瘤免疫。PD-1抑制剂临床研究中,发现JAK1和JAK2存在失活突变,使肿瘤丧失对于IFN-γ的敏感性。新生抗原被清除。PD-1抑制剂治疗的肿瘤微环境存在选择压力,使得新生抗原克隆清除,肿瘤新生抗原特异性T细胞产生减少,导致肿瘤逃逸。肿瘤介导的免疫抑制。通过MNT诱导β-catenin的稳定,及PTEN的丢失或者突变,产生抑制性细胞因子,阻止CD8+T细胞的浸润并抑制其功能。其他免疫检查点表达。PD-1治疗时,在免疫细胞上出现了多种免疫检查点,产生获得性耐药。PD-1耐药机制(Cancer Cell 37, April 13, 2020)VLP原位疫苗治疗PD-1耐药患者抗原特异性肿瘤疫苗(如HPV疫苗)尽管取得了一些成功,仍存在一些缺点,如无法涵盖所有免疫原性表位,以及对新出现的肿瘤表位无效等。原位疫苗(in situ vaccines,ISVs)多是抗原非特异性疫苗,其目的不是产生抗原特异性免疫,而是改善内源性抗肿瘤反应。其作用机制需要通过刺激先天免疫模式识别受体(PRRs)或APC上的其他激活受体在原位激活免疫细胞,促进IFN-γ等的产生,增强抗原递呈和使T细胞启动和/或记忆T细胞激活,从理论上有助于克服PD-1耐药。临床数据最近顶级杂志Cancer Discovery发表了爱荷华大学卡佛医学院和Checkmate Pharmaceuticals原位疫苗数据,显示携带TLR9激动剂的病毒样离子(virus-like particle,VLP),原位注射黑色素瘤,逆转了PD-1耐药患者对PD-1的耐药。Vidutolimod(原编码CMP-001)是Checkmate Pharmaceuticals的核心产品,是一种含有TLR9激动剂(CpG-A )的病毒样颗粒,肿瘤原位免疫,可以通过TLR9激活pDC,触发强烈的干扰素反应,诱导和吸引抗肿瘤T细胞,逆转PD-1抗体耐药。Vidutolimod作用机制(Checkmate Pharmaceuticals官网)临床1b期研究( NCT03084640)Vidutolimod剂量递增, 44例晚期黑色素瘤患者静脉注射Pembrolizumab,但是这些患者对Pembrolizumab治疗不敏感,处于PD或者SD。将Vidutolimod和Pembrolizumab联合使用,安全性良好,并在25%的患者中观察到持久的反应。有反应的患者表现为低炎症状态(IL-6水平低),治疗后诱导IFN-γ基因特征,以及干扰素诱导趋化因子CXCL10的全身表达显著增加。除了与Pembrolizumab联合使用的临床研究。2021年,IQVIA Biotech,Bristol-Myers Squibb和Checkmate Pharmaceuticals注册了两项2/3期Nivolumab和Vidutolimod联用的临床研究。NCT04698187,CMP-001 in Combination With Nivolumab in Subjects With Advanced Melanoma Phase2NCT04695977,CMP-001 in Combination With Nivolumab Compared to Nivolumab Monotherapy in Subjects With Advanced MelanomaPhase2/3小编小结PD-1/PD-L1抑制剂彻底改变了肿瘤治疗的格局,奠定了肿瘤免疫治疗的基础。但是获得性耐药已经在临床上出现,如何破除耐药带来的治疗困局,是充分发挥PD-1及其他免疫检查点抑制剂治疗,急需解决的问题。丧失对IFN的敏感性是PD-1耐药的重要机制之一,Checkmate Pharmaceuticals原位疫苗Vidutolimod,可以激活APC细胞,增加IFN敏感性,招募和激活抗肿瘤T细胞,逆转PD-1耐药,和Pembrolizumab 1b期临床数据积极,已经注册了和Nivolumab联用的2/3期临床研究。来源:生物制药小编
VLP原位疫苗逆转PD-1耐药,临床结果积极

生物物理所“女娲”基因组资源研究取得进展

遗传变异图谱是研究人群演化史、医学遗传学、基因型-表型关联的基础。此前,大多数全基因组测序相关研究主要集中在欧洲血统人群。已有研究表明,罕见和低频的变异往往特定于人群或样本,尤其是与疾病相关的变异。针对特定人群的基因组数据可以为全基因组关联研究、区域适应性研究、用药指导等提供更准确的参考。单倍型参考面板可基于大型人群队列中已知的单倍型信息,对来源于相对稀疏的基因变异芯片或低覆盖率测序样本中缺失的基因型进行推演,是促进全基因组关联研究 (genome-wide association study, GWAS) 有意义且具有成本效益的方法。此前缺乏中国人群特异的参考面板,其他参考面板对中国人群特异的变异推演效果较差,从而导致GWAS中遗漏潜在的表型相关变异。中国人群全基因组测序资源和单倍型参考面板的缺乏阻碍了世界上最大人群的遗传学与精准医学研究。为此,中国科学院院士、中科院生物物理研究所研究员徐涛团队,研究员何顺民团队合作,在Cell Reports上在线发表了题为NyuWa Genome Resource: A Deep Whole Genome Sequencing-Based Variation Profile and Reference Panel for the Chinese Population的文章,介绍该团队关于"女娲"(NyuWa)中国人群基因组资源库(http://bigdata.ibp.ac.cn/NyuWa/)的工作,提供针对中国人群的遗传变异图谱与参考面板基因型推演服务,旨在促进中国人群的遗传学与医学研究。研究团队分析了2,999个中国人的全基因组深度测序数据(26.2X),并以“女娲”命名。基于NyuWa数据资源,研究构建了包含7106万SNPs和819万InDels的中国人群遗传变异图谱(图1),并对其进行全面注释。相比其它人群队列,NyuWa数据集包含2501万新变异,其中包括14.9万非同义变异、10.1万有害变异、11493个编码和非编码基因的功能丧失变异、636个癌症相关基因的蛋白截短变异。大量新变异表明,在以往遗传研究中,中国人群的变异代表性不足,NyuWa基因组资源则填补了这一空缺。此外,根据临床相关数据库的注释,研究在NyuWa中发现了1,140个致病变异,以及药物基因组学相关位点(图2A)和癌症风险位点(图2B)上中国人群与世界其他人群的变异频率差异。这些发现有助于中国人群精准医学研究,可能促进新的遗传学和医学进展。为汉族人群构建一个完整的、大队列的、高质量的参考面板,对汉族的遗传学与医学研究具有参考价值。基于NyuWa数据资源,科研人员构建了包含5804个单倍型和1926万变异的单倍型参考面板,其中325万变异未包含在其它参考面板中,这些NyuWa参考面板特有变异可能会在未来关联研究中带来新发现,是首个数千人级别公开可用的中国人群特异的单倍型参考面板。为评估NyuWa参考面板的基因型推演性能,科研人员使用来自人类基因组多样性计划(the Human Genome Diversity Project, HGDP)的亚洲各个人群芯片基因分型数据和高覆盖率WGS数据作为测试数据集。与其他参考面板相比,NyuWa参考面板将汉族人群基因型推演的错误率降低了30%-51%,在大多数其他东亚和东北亚人群中也有优异表现(图3A-D)。研究进一步比较了不同等位基因频率的推算结果和实际基因型之间的相关性,NyuWa参考面板性能在汉族的所有等位基因频率区间中均具有绝对优势(图3E)。此外,NyuWa参考面板与千人基因组(1KGP3)面板的结合进一步提高了亚洲人群的基因型推演效果。考虑到南北方汉族遗传差异,科研人员将NyuWa参考面板中的样本分为北方和南方子集,使用子集样本分别构建北方和南方汉族的参考面板,通过基因型推演的模拟测试,证明以NyuWa的人群规模,一个南北整合的参考面板对中国北方人和南方人均适用(图4)。综上,基于中国人群的大型队列深度WGS数据,研究构建了中国人群的遗传变异图谱和首个数千人级别公开可用的中国人群单倍型参考面板,将所有结果整合为中国人群基因组资源库NyuWa(图5),有助于中国和亚洲人群的遗传学和精准医学研究。当前有关医学基因组学的知识和指南主要来自以欧洲人群为主的遗传和基因组资源,可能遗漏有关非欧洲人群的遗传信息。亚洲人群起源、迁徙和融合历史悠久而复杂,使得其遗传多样性研究面临挑战和机遇。针对中国人群的全基因组测序工作,对于扩充世界人群遗传资源多样性、提高中国人群医学研究准确性十分必要,有助于深入了解亚洲人群结构与人群历史,并对寻找复杂疾病遗传因素的研究设计以及人口健康指导具有参考价值。研究工作得到中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金、国家重点研发计划、中科院“十三五”信息化专项、国家基因组科学数据中心的支持。图1.NyuWa全基因组测序资源的变异数量图2.NyuWa中的药物基因组学位点(A)与癌症风险基因座(B)变异图3.NyuWa参考面板对汉族基因型推演具有最佳性能图4.南北方汉族测试数据集的基因型推演错误率图5.NyuWa资源库来源:生物物理研究所
生物物理所“女娲”基因组资源研究取得进展

重复经颅磁刺激可治疗耐药抑郁症?

重复经颅磁刺激(rTMS)是20世纪80年代发展起来的一种以电磁感应原理为基础的脑刺激技术。技术的进步使这项技术朝着治疗目的的刺激方向发展,特别是在精神病学方面。低频刺激右前额叶皮层或高频刺激左前额叶皮层对抑郁症的治疗效果和临床耐受性是在21世纪初确立的。因此,rTMS已被推荐用于治疗耐药发作,但不确定其在抑郁症治疗策略中的位置。 论文截图在临床实践中,抑郁症(双相情感障碍除外)的一线治疗仍然是使用抗抑郁药物(如选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)),单独或与心理治疗联合使用。根据使用的标准,它们的有效性在40%到50%之间。然而,抗抑郁药物治疗的不良反应是发展为慢性抑郁症的危险因素之一。因此,这种抗抑郁发作的治疗是一个重要的问题。 经颅磁刺激可作为一种替代方案,为药物抗抑郁治疗失败的抑郁症患者提供临床治疗。考虑到抗抑郁药的作用时间(临床反应3周后)和rTMS治疗时间(临床效果2周甚至3周),有必要提前识别预测治疗成功的因素,更有效地指导治疗选择。这些因素在文献中被提及,并可分为两大类:“与患者相关的”因素和“与抑郁发作本身的特征相关的”因素。 在患者相关因素中,文献中根据患者的年龄或性别对rTMS疗效的数据是不一致的。事实上,在年轻人(<45岁)中观察到rTMS治疗有更好的反应,而其他研究发现与年龄(<或>65岁)无关。此外,女性性别可能是治疗积极反应的一个因素,但这一因素仅在一项孤立的研究中显示。 在与抑郁发作本身特征相关的因素中,rTMS的疗效可能与抑郁发作的持续时间、抑郁的严重程度(基于汉密尔顿抑郁量表(HDRS)或贝克抑郁量表(BDI)评分),诊断、治疗耐药性、rTMS治愈次数或电休克治疗(ECT)史相关。 事实上,短期的抑郁发作(<5个月)似乎有利于rTMS治疗后的临床反应,HDRS评分下降了50%。在该量表中可以发现,通过各种治疗(丙咪嗪、氟西汀、度洛西汀、ECT、rTMS等),抑郁、睡眠和焦虑状况得到了改善。在诊断方面,单侧抑郁和双相抑郁的治疗效果显然没有区别,但这是有争议的。最后,少量的rTMS治疗或对ECTs的良好应答可能预示着患者对rTMS的良好反应。 研究人员对利摩日Esquirol医院神经刺激科的耐药抑郁症患者进行了一项回顾性自然主义研究,研究对象是自2007年以来因各种病理原因接受rTMS治疗的600多名患者。研究人员分析了该人群的临床整体反应(CGI)、BDI、HDRS和感知缺陷问卷得分,临床反应定义为D15和M1,使初始HDRS评分(D0)下降50%。还研究了从D0到M1的临床反应的演变。顽固性抑郁症患者最终在rTMS治疗开始后1个月(M1)进行检测,以确定预测临床反应的因素。 最后,只有30%的患者在D0至M1期间出现临床反应,14%的患者仅在D15或M1时出现改善。总之,40%的人群在一段时间内没有改善,但近60%的人群在这段时间内至少有一个时间点显示出临床反应,证明了rTMS对耐药抑郁症的疗效。 *中文翻译仅供参考,所有内容以新闻稿原文为准。
重复经颅磁刺激可治疗耐药抑郁症?

《科学》子刊:全球首个γδ T细胞抗体药物临床数据发布,新的免疫疗法即将诞生!

提起肿瘤免疫治疗,名气最响的莫过于免疫检查点抑制剂(ICB)治疗了,目前抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体的各类免疫治疗层出不穷,本质上来说,它们都是希望能够激活肿瘤组织中处于“耗竭”状态的CD8+T细胞,从而提高免疫细胞对肿瘤的杀伤效应。然而,现实总是骨感的,目前ICB免疫治疗在很多肿瘤中的效果仍差强人意,这也促使科学家们不断寻找其他免疫细胞相关的治疗靶点。其中,γδT细胞是一类特殊的免疫细胞,在固有免疫和适应性免疫中均发挥一定的功能,同时在肿瘤发生发展中也起着重要的免疫监视作用[1]。而Vγ9Vδ2T细胞是人类及其他灵长类动物外周血中γδT细胞的主要亚型[2],基于此,Vγ9Vδ2T细胞在抗肿瘤免疫过程中的作用也逐渐引起科学家们的关注。近日,来自法国Imcheck研究所的Aude De Gassart教授团队,在《科学转化医学》上发表了最新研究成果,他们研发了一种新型的人源化抗嗜乳脂蛋白3A(BTN3A)单克隆抗体ICT01,该抗体可特异性地激活Vγ9Vδ2T细胞,进而对多种肿瘤细胞产生杀伤作用。此外,研究也公布了关于ICT01的首个1/2a期临床研究的初步数据,揭示ICT01在进展期肿瘤中患者治疗中的潜在临床价值[3]。论文首页截图以往研究已经证实了γδT细胞在肿瘤免疫中的重要地位,有大规模临床研究显示γδ肿瘤浸润淋巴细胞(γδ TILs)是改善肿瘤总生存期(OS)及预后最重要的淋巴细胞亚群,甚至超过了CD8+ T细胞[4]。而科学家们对针对Vγ9Vδ2T细胞的肿瘤免疫疗法也进行了不断探索,但目前的一些研究成果在临床治疗中的效果仍不理想。基于此,研究者们针对Vγ9Vδ2T细胞的免疫治疗开展了进一步研究。在细菌或病毒刺激细胞及细胞恶变过程中,细胞内磷酸化抗原(pAgs)会逐渐累积,而pAgs可通过与BTN3A相结合而激活Vγ9Vδ2T细胞,发挥免疫杀伤作用[5]。BTN3A属于B7家族中的一类质膜受体,目前在灵长类动物中发现共表达3种同型异构体(BTN3A1、BTN3A2 和 BTN3A3),而在啮齿类动物中不表达。前期研究已开发了多种BTN3A抗体,如鼠源性抗体7.2及20.1等,可特异性激活Vγ9Vδ2T细胞,从而识别并清除多种肿瘤细胞[5, 6]。研究者们在此基础上受到启发,开发出了一种新型的人源化抗 BTN3A 单克隆抗体,即ICT01。ICT01的可变区由鼠源性抗体7.2的亲本克隆改造而来,可识别BTN3A1的IgV结构域上远膜端的一个抗原表位,该表位包括了抗体20.1的结合位点(图1A)。研究者通过表面等离子体共振(SPR)及生物层干涉测量法(BLI)证实了ICT01对BTN3A的高度亲和力,ELISA实验表明ICT01对Daudi肿瘤细胞的中位有效浓度(EC50)为2.77 μg/ml(图1B-C)。此外,ICT01可与BTN3A的3种同型异构体均发生特异性结合,且结合程度呈浓度依赖性(图1D)。图1:ICT01可特异性结合BTN3A的3 种同型异构体随后,研究者以ICT01干预Daudi细胞后,发现ICT01可诱导Vγ9Vδ2T细胞脱颗粒,且该过程呈浓度依赖性(EC50为0.1μg/ml)(图2A),而BTN3A的游离受体百分比与Vγ9Vδ2T细胞脱颗粒的比例也呈明显相关(图2B-C),提示ICT01通过结合BTN3A受体而激活Vγ9Vδ2T细胞的功能。此外,研究者们通过基因敲除及转染等技术,证实ICT01通过结合BTN3A/BTN2A而激活Vγ9Vδ2T细胞,且不依赖于pAgs的B30.2结构域。接下来,研究者们从健康受试者的血液中提取外周血单个核细胞(PBMCs),再予以ICT01干预,检测其对免疫细胞、细胞因子及驱化分子的影响。结果发现ICT01可浓度依赖性地上调CD69+Vγ9Vδ2T细胞占比(图2D),而对CD4+及CD8+ αβT细胞、 NK细胞、单核细胞均无影响。此外,ICT01干预48小时后,PBMCs上清中的IFNγ及TNFα均明显升高(P<0.001),此外IL-8、IL-1β、MCP-1也有所升高(P<0.05)(图2E)。以上表明ICT01可特异性激活Vγ9Vδ2T细胞,并促进促炎细胞因子的产生。图2:ICT01可特异性激活Vγ9Vδ2T细胞随后,研究者们进一步探究ICT01激活的Vγ9Vδ2T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。在包含白血病细胞HL60在内的14种不同肿瘤细胞的体外实验中,均证实了ICT01干预后,Vγ9Vδ2T细胞的激活可形成对肿瘤细胞强大的杀伤能力,且该杀伤过程依赖于BTN3A的表达(图3A-B)。此外,在大肠癌类器官3D模型中,ICT01诱导的Vγ9Vδ2T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用同样显著(图3E-F)。而以ICT01干预非肿瘤性人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)时,尽管检测到了Vγ9Vδ2T细胞的数量增加,但HUVEC细胞的存活率并未受到影响,表明ICT01诱导的Vγ9Vδ2T细胞的活化可特异性杀伤肿瘤细胞,而对正常细胞的存活无明显影响(图3G)。图3:ICT01激活Vγ9Vδ2T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用接下来,研究者还构建了NSG小鼠移植瘤模型,进一步证实ICT01通过激活Vγ9Vδ2T细胞发挥抑瘤作用。与对照组小鼠相比,γ9δ2T细胞+ICT01组小鼠的肿瘤生长明显减慢,且中位生存期由39天延长至42天(P<0.001)(图4)。图4:ICT01介导Vγ9Vδ2T细胞抑制小鼠移植瘤的生长作为一种全新的人源性单克隆抗体,ICT01在临床中应用的安全性及耐受性也得到了证实。在开展临床研究之前,研究者在非人灵长类动物体内开展一系列研究,在每周予以0-100mg/kg剂量ICT01的各个干预组中,均未观察到ICT01导致的动物死亡及其他不良反应。最后,研究者们公布了首个1/2a期临床研究(EVICTION: NCT04243499)的数据,研究初期共纳入了6名不同类型的进展期实体瘤患者,每3周分别予以20-700μg的ICT01干预(图5A)。在ICT01干预4小时后,研究者在患者的血清中检测到IFNγ及TNFα存在一定程度的升高,与前期体外实验结果相符(图5B)。此外,ICT01干预后,患者血清中的Vγ9Vδ2T细胞的含量及百分比有一过性降低,而在治疗后7~21天又可逐渐恢复至基线水平,提示ICT01可能驱动了Vγ9Vδ2T细胞自外周血至肿瘤组织的富集(图5C)。这一临床研究初步证实了ICT01在肿瘤患者中的潜在免疫治疗价值。图5:ICT01在进展期肿瘤患者中的临床研究综上,研究者们研发了一种全新的人源性抗BTN3A抗体ICT01,可特异性增强Vγ9Vδ2T细胞对多种肿瘤的杀伤作用。ICT01能够以亚纳摩尔级别的亲和力和高度特异性与BTN3A 的3种同型异构体相结合,且不依赖于B30.2结构域。此外,动物实验及临床研究均在一定程度上证实了ICT01的安全性及有效性。总之,关于ICT01的研究成果目前仍是令人振奋的,其在抗肿瘤免疫治疗中的作价值还需要有更大规模的临床研究加以证实。来源:奇点肿瘤探秘
《科学》子刊:全球首个γδ T细胞抗体药物临床数据发布,新的免疫疗法即将诞生!

默沙东公布首个口服PCSK9抑制剂人体临床数据,LDL胆固醇降低约65%

PCSK9(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型)能参与调节肝低密度脂蛋白(LDL)受体的生命周期。研究发现,人体中PCSK9的功能获得性突变与家族性高胆固醇血症有关,而PCSK9的功能丧失性突变则会导致LDL胆固醇浓度降低,能预防冠心病,这使得PCSK9成为动脉粥样硬化性心血管疾病治疗中一个十分有吸引力的靶点。11月15日,默沙东在美国心脏协会2021年科学会议上展示了在研口服PCSK9抑制剂MK-0616的两项早期临床研究结果。目前已获批的PCSK9抑制剂均为注射给药,此次公布的数据是首个口服PCSK9抑制剂的人体数据。MK-0616临床数据MK-0616的第一项研究包括60名年龄在18-50岁之间的健康男性志愿者。随机研究中有51名参与者接受了单剂量的MK-0616(10~300 mg),另有23名参与者至少接受了一剂量的安慰剂。这项研究是一个“交叉”设计,一些参与者在一个时段接受了MK-0616,然后在另一个时段“交叉”接受了安慰剂。在每个时间段接受MK-0616和安慰剂的比例分别为75%的25%。MK-0616的第二项研究包括40名年龄在18-65岁之间的男性和女性志愿者,他们已至少服用了他汀类药物三个月来控制胆固醇水平。在这项研究中,75%(21)的参与者每天口服一次10 mg或20 mg的MK-0616,另外25%(9)的参与者接受了安慰剂,除了目前的他汀类药物治疗外,两组都接受了安慰剂。两项研究的结果显示:1)健康男性每天服用一次300 mgMK-0616没有出现严重的副作用;2)健康男性服用10到300mg的单剂量MK-0616时,所有剂量下的MK-0616都将血液中的游离PCSK9蛋白水平降低了90%以上;3)口服MK-0616与他汀类药物联用治疗14天时,高胆固醇男性和女性的LDL胆固醇比基线水平降低了约65%。来源:twitter@kylalaraMD现有PCSK9抑制剂表现近年来,许多公司布局了PCSK9抑制剂的开发,已上市的药物有inclisiran(诺华/Alnylam Pharmaceuticals)、阿利西尤单抗(赛诺菲/再生元)和依洛尤单抗(安进/安斯泰来)。这3款药物降低LDL胆固醇的效果相当。此外,默沙东MK-0616与他汀类药物联用降低65% LDL胆固醇的优秀结果也可能会对Esperion Therapeutics的口服ACL抑制剂bempedoic acid造成影响,Esperion将bempedoic acid定位在他汀类药物和PCSK9药物之间,认为bempedoic acid比PCSK9药物更加便利。bempedoic acid能通过抑制肝脏中的柠檬酸三磷酸腺苷裂解酶来降低LDL胆固醇的水平。单独使用bempedoic acid可降低15~25%的LDL胆固醇,与依折麦布(默沙东开发的一款胆固醇吸收抑制剂)联用可达到38%的降低效果。值得一提的是,在PCSK9口服药物开发中,除了默沙东的MK-0616,还有另一位潜力选手,阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals开发了一款PCSK9的反义寡核苷酸(ASO)疗法AZD8233,今年5月份在Science Translational Medicine上发表的数据显示,在LDL胆固醇升高的人群中,AZD8233一次注射可使PCSK9降低达90%以上,LDL胆固醇最大平均降幅为68%。AZD8233具有口服给药的可行性,在实验动物中获得的数据显示AZD8233可降低45%-50%的LDL胆固醇。参考资料:[1] Oral PCSK9 inhibitor found to be safe, effective to lower cholesterol, in first human trial(来源:AHA)[2]twitter@kylalaraMD[3] Merck’s Anti-Cholesterol Drug Threatens Esperion, Other PCSK9 Inhibitor Makers(来源:BioSpace)来源:医药魔方Pro
默沙东公布首个口服PCSK9抑制剂人体临床数据,LDL胆固醇降低约65%

突破性进展!下一代CAR-T细胞疗法有望攻克实体瘤难题

CAR-T细胞疗法在治疗血液癌方面的前景普遍被人看好,然而在治疗实体瘤方面仍存在巨大挑战,其中一个阻碍就是缺乏让T细胞可以靶向的肿瘤特异性抗原。近日,费城宾夕法尼亚大学儿童医院(CHOP)的研究团队在顶尖科学杂志《自然》期刊上发表了题为:Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs 的研究论文。该研究团队开发出一种新型的CAR-T细胞疗法,可通过靶向肿瘤细胞内对肿瘤的生长和生存至关重要的蛋白来消除肿瘤。研究人员表示,这一技术有望显著扩展CAR-T细胞疗法可以治疗的癌症类型和患者群体。在癌症疾病系统中,大多数负责肿瘤生长和生存的蛋白都存在于肿瘤细胞的细胞核内,都是细胞内蛋白。虽然部分细胞内蛋白的片段能够被细胞的主要组织相容性复合体(MHC)呈递到细胞表面,但是由于很多肿瘤蛋白的突变率相对较低,因此呈现在细胞表面的特异性多肽片段非常少,这就让免疫疗法难于靶向。为此,该研究团队从神经母细胞瘤细胞中分离出MHC分子,并确定存在哪些多肽以及其数量。然后研究人员利用多组学技术对神经母细胞瘤表面MHC呈递的7608种多肽进行分析之后,发现一种来自PHOX2B的未突变的神经母细胞瘤肽具有肿瘤特异性。PHOX2B是一种神经母细胞瘤依赖基因和转录调节因子,并且PHOX2B基因在健康细胞并不表达,但是它在所有类型的神经母细胞瘤中高度表达,是免疫疗法靶向的理想靶点。▲PHOX2B特异性PC-CAR-T细胞疗法在体外和体内诱导有效的肿瘤杀伤,并打破常规HLA限制(图片来源:参考资料[2])但是被MHC呈递到细胞表面的PHOX2B多肽比较短,能够与它特异性结合但又不会与正常细胞结合的抗体非常罕见。随后,该团队与抗体发现公司Myrio Therapeutics进行合作,利用其技术平台对包含超过10^11个抗体片段的抗体文库进行了筛选,筛选出25个抗体片段用于构建嵌合抗原受体(CAR),并最终开发出了一种针对PHOX2B多肽的PC-CAR。而且,进一步的研究显示,即使PHOX2B多肽被不同的MHC类型呈递到细胞表面,这些PC-CARs都可以识别它,这意味着该治疗可以应用于不同遗传谱系的患者。在此项研究的基础上,研究人员在动物模型中测试了表达PC-CAR的T细胞(即PC-CAR T细胞),发现这种CAR-T细胞疗法能够显著缩小移植到小鼠体内的神经母细胞瘤的体积。研究的资深作者,费城儿童医院的肿瘤学家John M. Maris博士说:“我们对这项研究感到非常兴奋。因为它使我们现在能够去寻找过去被认为是‘无法用药物靶向’的关键癌症驱动因子。我们认为这种针对多肽的CAR-T细胞疗法有潜力大幅度的扩大免疫疗法的范围,并且显著提高能够获益患者的人数。”CAR-T的实体瘤“困境”➤缺乏有效靶点:实体瘤中肿瘤特异性抗原(TSA)很少,目前发现的肿瘤相关抗原(TAA),在正常组织中也有表达,这带来了很高的脱靶风险和安全性问题。➤CAR-T的转运和浸润:实体瘤具有干扰T细胞转运进行免疫逃逸的机制。➤肿瘤微环境的免疫抑制:肿瘤微环境(TME)中低pH、低氧、高渗透,同时存在免疫抑制机制,极不利于T细胞的存活和发挥免疫效力。➤内源性T细胞抑制信号:T细胞的免疫活性存在内源性调节机制,当T细胞过度活跃时,PD-1和CTLA4等分子发挥作用,维持免疫平衡。在CAR-T细胞被抗原激活后,PD-1和CTLA4与相关配体相结合,抑制T细胞的增殖和相关细胞因子的分泌,这降低了CAR-T的抗肿瘤活性。目前,除了靶点的选择优化外,研究人员也开始尝试更多不同的方案来突破CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的困境,比如:规避固有的T细胞抑制信号;多靶向CAR-T,克服肿瘤抗原异质性与肿瘤抗原逃逸;克服肿瘤微环境的免疫抑制;CAR-T创新的联合疗法等。靶向实体瘤的CAR-T企业盘点截至目前,全球已有5款CAR-T产品经FDA批准上市,治疗多种不同类型的血液系统恶性肿瘤,获批的CAR-T产品基本覆盖了最常见的血液肿瘤,但并未出现实体瘤的踪影,并且全球开展的CAR-T临床试验中,其中的大部分仍然是针对血液瘤。在全球,约90%的癌症病例是实体肿瘤,未满足的临床需求仍十分巨大,因此国内外众多企业纷纷借用CAR-T领域在血液瘤中较成熟的生产和设计工艺早早在实体瘤CAR-T疗法领域开始了布局。国际企业包括Celyad、野马生物、BMS、BioNTech、Belicum、Poseida、Atara等。国内布局实体瘤CAR-T疗法赛道的企业包括科济药业、西比曼、亘喜生物、信达生物/驯鹿医疗、重庆精准生物等。CAR-T疗法攻克实体瘤治疗中的局限,可以说是目前该领域面临的最紧迫的挑战之一。我们期待,CAR-T疗法早日攻克治疗实体瘤面对的挑战,为更多患者造福。来源:医麦客
突破性进展!下一代CAR-T细胞疗法有望攻克实体瘤难题

一种蛋白质组学方法可用于干细胞研究

细胞类型转变的详细特征对于细胞生物学,尤其是再生医学中基于干细胞的治疗的发展至关重要。 近日,一篇名为An integrative proteomics method identifies a regulator of translation during stem cell maintenance and differentiation的文章发表在Nature Communications上,论文阐述了通过引入一种同时测量细胞中蛋白质表达和热稳定性变化的方法,并提供了基于网络的可视化工具ProteoTracker,来研究人类多能干细胞与包括其亲代细胞系和分化后代在内的几种细胞类型之间的差异。 研究人员检测了包括核糖体生物发生在内的许多细胞途径和组成部分的蛋白质特性的变化,并证明了通过SBDS蛋白调节核糖体成熟有助于在体外操纵细胞干性。利用整合蛋白质组学方法和基于网络的工具,他们发现了从干细胞的极简翻译中分离稳健转录的分子基础,并提出了在体外保持多能性的方法。 图1.来源Nature Communications 理解细胞从一种类型或状态到另一种状态的转变是现代分子生物学的重点。细胞类型转变在疾病建模、组织工程和再生医学中起着核心作用。这些转变是由细胞蛋白质组成的深刻变化引起的。 一般来说,蛋白质通过表达或结构的变化来调节其活性,后者通常由翻译后修饰(PTMs)触发。结构的改变经常导致蛋白质溶解度的改变,溶解度是调节蛋白质功能的重要参数之一。为了对多能性有一个新的认识,研究人员采用了一个多元化的实验设计,将表达蛋白组学与蛋白质组全积分溶解性改变(PISA)试验相结合,来比较多能性细胞与其同基因子代和亲代细胞以及异基因细胞。 PISA是热蛋白质组分析(TPP)或CETSA-MS的高通量版本。热蛋白质组分析能够检测由于小分子与活细胞和细胞裂解液中的蛋白质结合、翻译后修饰和大分子复杂动力学(例如真核细胞周期中的转变)而发生的蛋白质溶解性或热稳定性的微小变化。 最近,热蛋白质组分析被用于测量和比较13种不同物种的蛋白质熔化温度,该研究表明,基因组改变可以影响蛋白质的热稳定性。重要的是,蛋白质溶解度/稳定性的变化与蛋白质丰度的变化是互补的。这里采用的是被称为PISA-Express的组合蛋白质组学方法,每次重复分析一个细胞类型只使用两个样本(图2a, b)来评估蛋白质丰度和溶解度。相比之下,单独的热蛋白质组分析通常需要分析10个样本。 图2:细胞类型转变中蛋白质的热稳定性和表达变化。 在本研究中,研究人员提出了一种同时测量细胞类型转变后蛋白表达和热稳定性的方法,以及基于Sankey图的多维可视化工具ProteoTracker,在不降维的情况下研究蛋白质组变化。(补充图2a, b)。这种结合分析提供了蛋白质行为的更详细的观点,仅从转录组学、表达蛋白组学或热蛋白质组分析很难获得。最后,研究人员发现参与核糖体生物发生的SBDS蛋白在干细胞的维持和分化中发挥作用,并可能在体外靶向调节多能性。 作者在最后写道,我们在染色质重塑、DNA复制机制、代谢和核糖体稳定性方面的数据证实,这一多元化的蛋白质组学数据集和解释工具可以用于研究干细胞相关和其他细胞特异性现象。在这里,我们只探索了蛋白质组转换的一些特征,为进一步的功能探索和发现留下了大量有趣的发现。这种多元化的蛋白质组学方法可能被证明是一个有用的工具,以寻找最佳条件的各种细胞增殖,包括干细胞的自我更新,设计分化和转分化协议,以及特定蛋白质功能的机制研究。我们希望PISA-Express蛋白质组学与蛋白质轨道转变分析相结合,可以广泛应用于细胞生物学。*中文翻译仅供参考,所有内容以新闻稿原文为准。
一种蛋白质组学方法可用于干细胞研究

干细胞治疗 COVID -19的令人鼓舞的结果

在持续的 COVID -19大流行期间,医疗保健系统的主要目标是降低死亡率并确保患者成功康复。由于全球医学科学家的前所未有的努力,揭示了严重 COVID -19病例发展的机制和治疗这种疾病的至关重要的目标。令人惊讶的是,多项科学研究的结果表明,在严重的情况下,不仅冠状病毒 SARS - CoV -2的直接毒性作用,而且患者的免疫系统也参与了肺部广泛损伤的发展,导致急性呼吸窘迫综合征和供应不足身体的氧气。 由于复杂的调节机制,免疫系统由许多不同的细胞类型组成,这些细胞类型组织在一个功能系统中。这些机制包括组织受损细胞与由信号分子介导的免疫细胞的相互作用以及不同类型免疫细胞之间的相互作用。 在COVID -19病例中,其特征在于疾病的无症状或症状轻微,有效调节免疫细胞活性导致病毒清除和患者成功康复。然而,在严重的COVID 19病例中,由于免疫反应失调而在老年患者中更常见,细胞的初始病毒损伤会触发释放过量的炎症信号分子(细胞因子),例如IL -6、IL-7、IL -2 TNF-α等。这种称为细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的病症会导致急性自毁性肺部炎症,液体从血管流入肺部的数量增加、肺水肿和空气交换效率降低,从而导致急性呼吸窘迫综合征。 因此,最初紧急寻找对冠状病毒有效的抗病毒药物与免疫靶向治疗的必要性相辅相成。 从这个角度来看,干细胞被医学科学家强调为治疗 COVID -19重症病例的有前途的治疗方法,因为它们具有显着的免疫调节特性、增加组织再生潜力的能力以及静脉给药后优先向肺部。 由于MHC分子在其表面的低水平表达,干细胞可以逃避宿主免疫系统的攻击。同时干细胞产生各种信号分子,限制炎症并支持受损组织的再生。干细胞释放的信号分子包括生长因子、血管生成因子和抗炎细胞因子,如IL-10、TGF-β、IL-1RA、IL-4、IDO、PGE2。由于这些信号分子和与免疫细胞的直接相互作用,免疫反应的调节从自我破坏作用到免疫细胞的抗炎和再生活性进行调节。 此外,有人提出尽管缺乏直接的抗病毒活性,但干细胞会释放支持上皮细胞抗病毒特性的细胞外囊泡。另一项研究报告称,干细胞有助于清除肺泡液并减少肺水肿。 模拟急性肺损伤的动物实验显示,与对照组相比,接受干细胞治疗的动物存活率显著提高。这是由于炎性细胞因子水平的降低和肺再生潜力的增加而发生的。 根据多项科学研究提供的免疫反应失调介导的急性肺损伤干细胞治疗的基本原理,干细胞被认为是治疗COVID-19重症病例的一种有前途的治疗方法。 据报道,干细胞已成功用于治疗患有严重COVID-19的65岁女性。入院后临床表现为:发热、乏力、高血压、缺氧。标准的抗病毒治疗未能改善她的病情。几天后,出现急性呼吸衰竭,对患者的生命构成威胁。在这种危急情况下,干细胞疗法被用来代替抗病毒和糖皮质激素疗法,因为干细胞具有显著的免疫调节特性,促进再生并在静脉给药后优先定居在肺部。 医生的这一决定似乎挽救了患者的生命。在开始抗COVID-19干细胞治疗后大约10天,该妇女的健康状况大大改善,显示出正常的生命体征和实验室检查结果。 另一项研究报告了用于7名COVID-19患者的干细胞疗法的阳性结果。2名患者病情较轻,播散为重症,1名患者病情危重。所有患者均表现以下临床表现:呼吸急促、血氧含量低、高烧、肺炎。根据胸部计算机断层扫描的结果,干细胞的施用导致症状的显著减轻和肺部炎症的减轻。 尽管取得了令人鼓舞的结果,但干细胞疗法仅限于极少数诊所,因为这种方法需要尚未广泛使用的特殊技术。我们的诊所拥有独特的科学背景、自己的生物技术部门确保干细胞产品的高质量和必要的临床经验。我们的诊所提供预防性抗COVID-19干细胞治疗计划,旨在降低感染冠状病毒时发生严重疾病的风险和COVID-19后干细胞治疗计划,旨在降低COVID-19后时期并发症的风险。 文章来源于网络
干细胞治疗 COVID -19的令人鼓舞的结果

TCR-T疗法能否攻克各种实体瘤?Immatics公布下一代细胞疗法的积极数据

近日,Immatics公司公布了其TCR-T候选疗法IMA 203的临时临床数据更新。IMA 203正在第1a期剂量提升研究中评估四个剂量水平的患者疗效,前三个治疗的患者的数据显示,在10亿总转导细胞以下的剂量下,初步客观应答率很高。此外,Immatics将在11月12日的SITC(癌症免疫治疗协会)年会上提交其下一代IMA203 CD8候选项目的临床前证明数据。截止2021年10月5日数据,共有18名患者接受了TCR-T细胞疗法IMA 203,所有患者都接受了严重的预处理,并分为剂量级1(DL1)到剂量级4(DL4)的4个患者队列。其中16例患者可根据RECIST1.1(实体瘤常用疗效评价标准)进行肿瘤反应分析,在数据中断时至少有一次肿瘤治疗后评估。16名患者接受的剂量水平均低于10亿总转导细胞。其余2名患者第一次肿瘤反应评估仍未完成。在前三个剂量组中,有八个病人对IMA 203治疗有反应。第二、第三剂量组有效率达60%以上。安全性评价中最常见的TEAE包括伴有淋巴耗竭的暂时性细胞减少(1-4级),未观察到高级别细胞因子释放综合征或神经毒性,没有观察到额外的剂量限制毒性(DLT)。▲初步客观响应率(图片来源:参考资料2)此前其它TCR细胞疗法的研究显示,至少向患者体内输注10亿个以上的T细胞才能产生维持较高的抗癌活性,而DL1至DL3队列的剂量均低于10亿个T细胞。这意味着在优化的用药剂量下,该疗法可能显示更好的抗癌活性。“我们观察到了在剂量上升过程中早期出现的多种临床反应,发现低剂量的抗肿瘤活性比TCR-T领域预期的要低得多。IMA 203现在将接受目标剂量水平的测试,并有可能为晚期癌症患者提供有意义的益处。”Immtics‘ACTEngine试验调查员马丁·韦尔姆克博士说,“我期待着向SITC的科学界和医学界介绍这组令人兴奋的数据,并支持IMA 203的进一步发展。”在完成研究的剂量上升部分(第1a阶段)和确定建议的第二阶段剂量(RP2D)之后,IMA 203研究计划将IMA 203研究扩展到多阶段1b(剂量扩展)研究队列:IMA 203作为一种单一疗法;IMA 203与免疫检查点抑制剂联合使用;IMA 203CD8,下一代TCR-T,其中IMA 203细胞与CD8共转导。TCR-T疗法发展迅速肿瘤免疫细胞治疗有CAR-T和TCR-T等,CAR-T的核心是嵌合抗原受体,其大的优势是不需要依赖于MHC的抗原递呈,有效避免了肿瘤细胞 MHC 表达下调这一免疫逃逸机制。CAR-T的靶抗原必须在细胞表面表达,局限了其个性化治疗的潜力。▲ 图片来源:参考资料3TCR是T细胞表面的一种受体分子,它特异性识别抗原提呈细胞上的抗原肽MHC复合物,进而触发T细胞免疫应答。由于TCR分子决定着T细胞的抗原识别特异性,如果将肿瘤抗原特异性的TCR转入普通T细胞中,能够赋予该T细胞肿瘤内部抗原的识别能力,经体外活化增殖后再转输入患者体内,可以发挥抗肿瘤功效。因此,利用TCR基因导入的方法可以方便地获得大量识别特定抗原的T细胞,经TCR基因修饰的T细胞被称为TCR-T,近年来TCR-T已经成为肿瘤免疫治疗中的研究热点,在临床实验中显示了良好的治疗效果。2021年9月17日,T-Cure Bioscience宣布美国FDA已批准其TCR-T候选产品的研究性新药(IND)申请。T-Cure公司将启动针对表达KK-LC-1抗原的肿瘤(如胃癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和其他KK-LC-1阳性上皮癌)的1期临床研究(NCT05035407)。2021年7月,BioNTech收购了吉利德旗下的Kite公司的TCR-T细胞疗法研究项目,此外还在美国获得了细胞疗法的制造空间。Adaptimmune向全球公布了TCR-T治疗产品afami-cel在肉瘤领域的Ⅱ期临床数据,在不同患者群体中仍取得良好疗效。预计明年afami-cel将提交生物制剂许可并上市,给肉瘤患者带来更多的治疗选择。TCR-T在国内市场中与有上百个注册临床试验的CAR-T不同,在国内仅有香雪精准、优瑞科、复星凯特、药明巨诺、可瑞生物、宾德生物、深圳因诺免疫、广州来恩生物医药等为数不多数几家药企布局TCR-T领域。但近几年,随着技术的不断进步,以及对肿瘤治疗需求未满足的巨大医疗背景下,TCR-T将在功能基因组学研究及细胞基因治疗等领域发挥重要的作用。参考资料:1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/immatics-cell-therapy-blasts-solid-tumors-phase-1-but-durability-spooks-investors-will2.https://investors.immatics.com/news-releases/news-release-details/immatics-reports-clinical-responses-across-multiple-solid-03.https://www.adaptimmune.com/来源:医麦客
TCR-T疗法能否攻克各种实体瘤?Immatics公布下一代细胞疗法的积极数据

研究表明常见的抗抑郁药可降低新冠死亡风险

根据一项发表在《柳叶刀-全球健康》(The Lancet Global Health)的随机TOGETHER临床试验结果表明,一种用于治疗精神疾病的廉价、广泛使用的药物既降低了新冠的死亡风险,又降低了该疾病患者接受重症监护的需要。​这种名为氟伏沙明的药物用于治疗抑郁症和强迫症等疾病。众所周知,它可以抑制免疫反应和缓和组织损伤,研究人员将这些特性归功于它在最近的试验中的成功。临床参与者在疾病早期按照指示服用该药物,数据显示,与新冠肺炎相关的死亡人数下降了大约 90%,对新冠肺炎相关的重症监护的需求下降了大约 65%。“药物再利用的重大胜利!”乔治亚州亚特兰大埃默里大学医学院的苏哈托姆在给《自然》杂志的电子邮件中写道,“对于那些没有接种疫苗或不能接受单克隆抗体的恶化风险高的人,应该采用氟伏沙明治疗。”COVID抗体治疗显示出预防严重疾病的希望该研究的合著者安吉拉·瑞尔森(Angela Reiersen)是密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院的一名精神病学家,她长期以来一直对使用氟伏沙明治疗一种罕见的遗传疾病感兴趣。在大流行之前监测氟伏沙明文献时,她发现2019年的一项研究表明,氟伏沙明减少了败血症小鼠的炎症。当新冠袭来时,“我立即想起了那篇关于老鼠的论文。”她说。瑞尔森和她的同事与 TOGETHER 试验的组织者合作,该试验旨在确定可重新用于治疗新冠的已批准药物。该团队的研究包括巴西 1,497 名患有新冠病毒且处于严重疾病高风险中的人。大约一半接受了氟伏沙明,其余接受了安慰剂。该试验的结果于 10 月 27 日发表,这意味着氟伏沙明是少数几种显示出可防止从轻度到重度新冠肺炎进展的强有力证据的疗法之一。美国国立卫生研究院目前推荐的唯一早期治疗方法是单克隆抗体,其成本高昂且难以在门诊环境中使用。专家们对这一结果感到兴奋,但强调有一些需要注意的地方。“我们不知道试验结果在巴西以外的地方是否同样适用。”马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院的传染病专家保罗·萨克斯(Paul Sax)说。夏洛茨维尔弗吉尼亚大学的传染病专家泰森·贝尔(Taison Bell)质疑作者如何定义严重的新冠,这是评估氟伏沙明疗效的因素之一。研究小组检查了人们在紧急情况下是否需要超过6小时的治疗,而不是使用更常见的住院治疗指标。瑞尔森说,6 小时的指标反映了巴西治疗新冠的方法,在这种方法中,医疗服务不是在医院提供的,而是在提供住院和门诊服务的特定的新冠肺炎急救中心提供的。参考文献1.Reis, G. et al. Lancet Glob. Health https://doi.org/10.1016/S2214-109X(21)00448-4 (2021).2.Rosen, D. A. et al. Sci. Transl. Med. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aau5266 (2019). *中文翻译仅供参考,所有内容以新闻稿原文为准。
研究表明常见的抗抑郁药可降低新冠死亡风险

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