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疫情令抑郁症患者激增:尚高并购欧纳尔生物 推动抗抑郁药研发

两周前刚刚结束的2021年世界精神卫生日的口号是“让人人享有精神卫生保健成为现实”。虽然这一目标或许难以在短时间内实现,但随着全球新冠疫情导致抑郁症患者剧增,人们越发意识到抑郁症的危害以及心理健康的重要性,各国政府和机构也正在加大保护人们心理健康的投入。“预计到2023年,全球抗抑郁药物消费将超过160亿美元!我们将加大对新药研发及医疗技术升级的投资,助力生物医药产业的长期发展,并将持续为全球抑郁症治疗作出贡献。” 尚高集团(NASDAQ: SISI)CEO詹妮弗女士说道。全球约10亿人患有精神疾病 疫情令抑郁症患者激增就像很多人并不知道每年10月10日是世界精神卫生日一样,抑郁症对一大部分人来说也仍是比较陌生的。当代年轻人习惯性地把“emo”挂在嘴边,似乎并未想象到真正抑郁的严重性。或许有人会觉得身边亲朋好友的“情绪低落”、“悲观厌世“、“烦躁焦虑”是一种不够乐观和无病**的表现,殊不知随着当代生活节奏的加快和竞争压力的加大,以及断断续续的隔离、封锁和学校关闭、工作暂停等的影响,抑郁患者就在我们身边。世界卫生组织欧洲区域办事处7月曾表示,新冠疫情对民众的心理健康带来了“长期且深远”的影响,呼吁各国关注并采取应对措施。世卫组织预测,到2030年抑郁症将高居全球疾病负担第一位。最新数据显示,全球大约有10亿人患有精神疾病,其中抑郁症是最为普遍的常见病,估计全世界有3.8%的人口、即约2.8亿人患有不同程度的抑郁症。而这当中,重度抑郁症(MDD)危害最大,患者伴有严重的自杀企图,甚至自杀行为。快速抗抑郁天然创新药获突破性进展 尚高并购北京欧纳尔生物目前,对于抑郁症的治疗方式多为药物治疗辅以心理辅导。在药物方面,现有的抗抑郁药物有起效慢、治疗效果有限、副作用明显等缺点。因此不少医药公司都在加大抗抑郁药的研发。值得一提的是,近日该公司研发的天然产物SNG 抗抑郁新机制的动物实验研究成果,刊登在国际植物医学领域权威杂志《Phytomedicine》上。SNG已在生物靶标和作用机制研究上取得了突破性进展和阶段性成果,该成果发现SNG的抗抑郁机制不同于传统的单胺类药物,具有快速起效、安全、副作用小、性价比高的潜在优势,目前已初步具备申报临床条件。也正是看到了欧纳尔生物公司的巨大潜力,尚高集团本月初宣布,该公司10月4日与欧纳尔生物签订了收购框架协议。尚高公司将以不高于3千万美元的价格收购欧纳尔生物51%以上的股权,共同研发快速抗抑郁天然创新药 SNG。北京欧纳尔生物是一家研发天然药物及其衍生产品的生物科技公司。该公司坚持以创新推动发展的理念和前瞻性判断力,将治疗抑郁症、肠易激综合症等免疫代谢类疾病的药物作为研发重点,先后在国内外申报了20多项发明专利,现已获得中国、美国、欧洲授权的发明专利超过16个。在谈到SNG时,欧纳尔生物董事长张作光表示:“SNG是我们历经多年反复锤炼研发的新一代抗抑郁天然药物,除快速起效性能优势外,值得期盼是其可能具有通过抗炎治疗重度抑郁症(MDD)潜质。另外,SNG作为多靶点天然药物,对免疫代谢类疾病的防治,可以通过抗应激,抗炎,抗抑郁,调节肠道菌群等多种功能的叠加组合,衍生出一系列高附加值的产品,并为治疗躯体共病抑郁障碍提供一种新的用药方法。”对于尚高集团的注资,张作光认为这将会大大推进SNG的研发进度,早日完成临床试验,将产品尽快推向市场,造福患者。作为一家以生产中药材、麻类健康产品和其他生物科技产品的纳斯达克上市公司,尚高集团一直致力于将传统农产品加工为高附加值产品。此次研发的SNG是从传统中药白芍中提取纯化的天然产物,这与尚高一贯的理念不谋而合。加上公司看好抗抑郁药消费赛道,因此收购欧纳尔生物便顺理成章。尚高公司CEO詹妮弗女士表示,国内抗抑郁药物的市场规模有望在2023年实现大于100亿人民币,年增长率超过10%。尚高公司针对北京欧纳尔生物的并购,既是对创新医药的战略倾斜,也是针对全球新冠疫情抑郁症患者剧增进行的提前布局。公司未来将持续关注医药板块的创新,为全球抑郁症治疗作出贡献。SNG 抗抑郁新机制的动物实验研究成果刊登国际植物医学领域权威杂志北京欧纳尔生物公司研发的天然产物SNG 抗抑郁新机制的动物实验研究成果刊登在国际植物医学领域权威杂志《Phytomedicine》上后,引起不小的反响。研究人员通过三种不同的抑郁症动物模型,运用代谢组学、转录组学等多组学联合方法,揭示SNG 能够通过改善机体多条与抑郁症发病相关的代谢通路,特别是海马神经元磷脂和色氨酸代谢来快速改善大鼠抑郁样症状。研究人员表示:“相对于某个基因和蛋白异常设计的传统单靶点药物,针对多条异常代谢通路的多靶点药物,对于像抑郁症这样复杂、异质性强的慢性疾病,可能会有更佳疗效”。此外,临床前研究还发现SNG 具有毒副作用少、耐受性强、起效快和改善睡眠障碍、调节肠道菌群平衡等性能优势,成药前景良好,有望解决目前尚未满足的病患需求。据了解,天然产物因具有丰富的结构多样性和生物活性,从而成为新药或药物先导化合物的丰富储藏库。据统计,1981年至2010年期间,FDA批准的小分子药物中34%是天然产物或其衍生物。目前SNG已获得抗抑郁相关多项中国、美国发明专利授权,构筑了比较完善的知识产权保护体系。2021尚高厚积薄发 股票代码变更开启新时代2021年,全球新冠疫情大流行仍旧未能消退,这对社会经济、人们生活造成巨大影响。相比往年,人们情绪波动较大,更容易处于焦虑、恐惧、忧虑过度等负面精神状态,从而引发抑郁情绪。与此同时,今年却是尚高厚积薄发的一年。在经过了过去几年不断拓展业务、增加企业并购与合作、坚持研发投入和加强产业链的控制,尚高正迈向新的阶段。在与北京欧纳尔生物完成并购后, 尚高公司可以利用纳斯达克上市公司的品牌优势和资本优势,推动SNG 的研发和国际化,不仅有望使公司业绩取得质的突破,更能够使全球更多的抑郁症患者早日获益。而从股价表现上来看,截止2021年10月18日美股收盘,尚高公司今年股价累计涨幅达到267.22%,远远跑赢大盘。在股票代码变更正式生效后,尚高集团将结束自 2016 年首次公开募股以来一直使用股票代码“TYHT”,从而以“SISI”的新代码继续活跃在资本市场和投资人们的视野中!来源: 华尔街Multimedia
疫情令抑郁症患者激增:尚高并购欧纳尔生物 推动抗抑郁药研发

2022年首批上市抗新冠口服药物前瞻

2022年伊始,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)已考虑批准两种口服抗新冠(COVID-19)病毒药物,辉瑞公司(Pfizer)的 paxlovid 和默克公司(Merck & Co)的 molnupiravir,口服药的上市将大大改善感染阳性后病人的治疗方案,这对2022年疫情走向产生何种影响,是否会受到该病毒潜在突变影响,这些都是全球各国预期在2022年疫情逐步平息的重要考量,今天和大家一起来对这两个分子进行一些讨论。COVID-19病毒在全球肆虐已超过2年,各大医药公司和研究单位一直致力于研发其治疗方案。随着2019年多款疫苗的上市,在一定程度上减缓了其扩散。由于COVID-19各类突变毒株的出现,疫苗均不同程度上降低其效应,未能从根本上降低其全球流行和危害程度。小分子药物一直是当前各类疾病的主要治疗手段,2022年初,辉瑞公司和默克公司在面向这次流行病危机时,展示了其创新药物开发中的领导者地位,以前所未有的开发速度,利用不到20个月时间,就推动了其相关口服药物分子进入到临床审批阶段,即将打响小分子药物面向COVID-19的便捷治疗方案。临床初步数据显示,这两种药物均优于吉利德的瑞德西韦(remdesivir,一种用于住院患者的静脉注射抗病毒药物),在不同程度上可作为非住院患者的口服抗病毒药物,为2022年全球COVID-19抗病毒获得根本性平息带来了新的希望。 根据已有研发经验,口服抗病毒药物具有几个显著的潜在优势:(1)比已经批准用于非住院患者的抗体更便宜、更容易使用;(2)对耐药性引起的突变可能不太敏感。众所周知,抗体以sars-cov-2病毒进入人类细胞时利用的Spike蛋白为目标,从以往的病毒研究来看,Spike蛋白比较易于突变,这是病毒复制过程中耐受力较弱的部分。例如,最近发现的 Omicron在 Spike 中有30多个突变,但是在 paxlovid 和 molnupiravir 靶向的蛋白中各自只有1个突变;(3)可以和现有的疫苗或住院病人治疗方法相互补充,为预防COVID-19相关的死亡提供前所未有的机会。 一、研发动机及靶标选择COVID-19爆发后,其SARS-CoV-2基因组一经发表,各国研究人员就开始分析该病毒所含29种蛋白质的弱点。结合其他病毒性疾病的研究之后,研究人员开始聚焦在病毒的复制机制。辉瑞公司选择的是病毒主蛋白酶(Main protease, Mpro)。在病毒复制过程中,SARS-CoV-2会合成长多肽,这些多肽必须由Mpro切割成其组成部分的病毒蛋白质。抑制Mpro可以阻止病毒产生其复制所需的蛋白质。德国吕贝克大学 Rolf Hilgenfeld表示,Mpro 是一个很好的目标,因为它是这种病毒的致命弱点。辉瑞公司研究人员是从已有的一个先导分子开始设计,经过快速优化获得抑制Mpro酶活的共价分子PF-07321332,与利托那韦(ritonavir,一种抑制细胞色素 p450并减缓蛋白酶抑制剂代谢的 HIV 药物)联合使用构成paxlovid,在短短20个月内就从实验室设想推进到了提交给FDA。2021年3月,辉瑞公司开始paxlovid的I期临床试验,并于7月开始了 II/III 期临床试验,将于2022年初结束。在对1,219名患者进行的一项中期分析中发现,在症状出现后3天内给予paxlovid治疗,住院或死亡率减少了89% 。辉瑞首席科学官Mikael Dolsten表示:“这是一个快速的过程,在正常的小分子项目开发过程中,这将需要8-10年的时间。” 除了辉瑞公司,其他以Mpro为靶标的SARS-CoV-2化合物也在开发中,与辉瑞公司的化合物一样,大多数化合物都是模仿Mpro切割的肽段,共价结合到活性位点的抑制Mpro的酶活。 默克公司的研究重点是病毒性RNA复制酶(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)。病毒RdRp是一种合成 RNA 的酶,既能转化成病毒蛋白质,也能自我复制,结构在不同的病毒类别中相对保守,其功能为广谱抗病毒药物提供了更多的机会。吉利德公司的remdesivir也是一种 RdRp 抑制剂。它利用了这种广谱的潜力,2015年首次将其进入埃博拉病毒的临床试验,但是失败了,在COVID-19的治疗中也未获得美国之外的批准使用。特别需要指出的是,并不是所有的RdRp抑制剂都以同样的方式工作。在大多数情况下(包括remdesivir在内)病毒会将药物掺入到延伸的RNA中,从而使延伸过程停止;molnupiravir的机制则不同,当其整合到病毒RNA中时,延伸并不会停止。相反,病毒重新使用含有molnupirvir的RNA作为模板链,并在再次遇到molnupirvir时将错误的碱基合并到新的病毒RNA中。突变在循环中积累,导致“错误突变”和病毒死亡。 molnupiravir本身起源于埃默里大学George Painter实验室。2013年,Painter在研发一种治疗委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus, VEEV)的药物时,希望通过靶向RdRp, 开发出一种广泛作用rna编码的抗病毒药物。他之所以选择研究核苷类似物作为化学骨架,是因为它们通常是有效的,具有很高的耐药性,并且通常可以口服。随着COVID-19的开始,Painter等发现在临床前模型中,molnupiravir对SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV-1和流感具有广泛的抗病毒活性,随后埃默里公司(Emory)向Ridgeback Biotherapeutics授权了该药物,两个月后,默克公司获得了该药物的全球独家开发权和商业化权,2020年4月进入I期试验,2020年10月开始II/III期MOVe-OUT试验,并于2021年10月向FDA提交了EUA试验的中期结果。对1,433名患者进行的molnupiravir的中期结果显示,当症状出现5天内使用该药物时,住院率或死亡率降低了30%,然而在试验的后半段,molnupiravir并没有显示出进一步的优势。在FDA关于该药物的咨询委员会会议上,专家们以微弱优势投票赞成批准。但10名小组成员认为,这种药物的好处并不能证明其风险是合理的。因为molnupiravir在病毒RNA中诱导错误,理论上它可能会加速这种病毒的进化。这一风险在免疫低下的患者中进一步增加,另外molnupiravir可能被纳入人类DNA,导致包括胎儿在内的快速分裂的人类组织发生突变。FDA咨询委员会成员David Eastmond提议FDA不应该批准孕妇服用这种药物。 二、需要早期介入的抗病毒治疗针对包括接种疫苗和未接种疫苗的非住院患者,批准后这两种药物都可在门诊获得,每个疗程的费用分别在530美元到700美元左右。美国政府已承诺购买1000万个疗程的辉瑞药物和170万个疗程的默克药物。然而,对于病情较重的住院病人,这些药物的疗效可能较差,越早治疗越好。一旦感染的患者病重需要住院治疗时,当前所有的研究证据都表明,大多数疾病不再是由病毒复制引起的,炎症反应将占主导地位。因此,默克公司在仅仅治疗了大约300名患者之后,就停止了在住院患者中进行 molnupiravir 试验。 针对病毒进行早期治疗的需要,可能也部分解释了Roche公司用oseltamivir治疗流感效果不明显的原因。流感患者感觉糟糕了几天,然后才去看医生,开了达菲(oseltamivir)的处方,但那时已经太晚了。在最初的3-7天内是否能早期干预——取决于能否获得早期检测。因此,COVID-19快速检测为口服抗病毒药物的使用提供了一个重要的帮助。 三、面向未来在COVID-19大流行开始时,英国临床实验专家Horby主持寻找可以直接进入临床III期抗病毒药物的筛选,包括remdesivir和FDA其他老药新用的可能,均未获得成功,这些分子对病毒来讲效应太过微弱,他指出在COVID-19上对利用老药新用成功没有信心,新型抗病毒药肯定是需要的,社区需要在大型试验中对这些新药进行充分的评估。 从靶标保守性上判断,molnupiravir将成为一个针对广谱病毒的药物,在结束这场大流行方面发挥一定作用,并可能在未来由其他冠状病毒传播的人畜共患病中发挥重要作用。由于不同病毒的Mpro之间存在较大的结构差异, paxlovid虽然活性更好,但使用范围可能会比较局限于SARS-CoV-2。然而,辉瑞发现的Mpro抑制剂是在类似靶标的候选抗病毒药物基础上设计优化的,这也可以为未来其他的抗病毒药物提供一个良好的研究思路。 来源:分子设计
2022年首批上市抗新冠口服药物前瞻

首个辅助治疗NSCLC的癌症免疫疗法获批,早期肺癌复发风险降低34%

近日,罗氏(Roche)宣布,美国FDA已批准其PD-L1抑制剂Tecentriq(atezolizumab,阿替利珠单抗)作为手术和铂类化疗后的辅助疗法,用于治疗II-IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,这些患者的肿瘤表达PD-L1(≥1%)。Tecentriq是首个获批辅助治疗NSCLC的癌症免疫疗法。据报道,此次获批是基于III期IMpower010临床试验的中期分析结果。IMpower010是一项随机、开放标签的全球多中心Ⅲ期研究,在全球22个国家和地区的227个临床中心开展,旨在接受完全性切除手术和辅助化疗后的早期NSCLC患者中比较阿替利珠单抗和最佳支持治疗(BSC)的疗效。试验结果显示,在II-IIIA期NSCLC患者中(PD-L1≥1%),在接受手术切除和含铂化疗之后,接受Tecentriq辅助治疗的疾病复发或死亡风险相比BSC组低了34%(HR=0.66,95% CI:0.50-0.88)。▲Tecentriq在肿瘤表达PD-L1的II-IIIA期NSCLC患者中的疗效结果(图片来源:参考资料[1])在安全性方面,Tecentriq的安全性特征与已知特征一致,未发现新的安全信号。致命和严重不良反应的发生率为1.8%和18%。最常见的严重不良反应为肺炎(1.8%),肺部发炎(1.6%)和发热(1.2%)。早在今年9月20日,罗氏旗下基因泰克(Genentech)就在ESMO大会上发布了有关PD-L1抗体Tecentriq的3期临床试验最新数据,数据显示在早期非小细胞肺癌患者中,它能够显著降低患者的疾病复发风险。此外,美国FDA也在之后授予Tecentriq作为某些早期NSCLC患者辅助治疗的优先审评资格,并预计将在2021年12月1日前做出批准决定。“Tecentriq是首个辅助治疗NSCLC的癌症免疫疗法,为早期肺癌患者揭开了一个新时代,他们可能有机会接受免疫治疗,提高治愈的机会。”罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人Levi Garraway博士说,“这一领域10多年来进展有限,今天的里程碑式批准给患者和医生一种治疗早期肺癌的新方法,有望显著降低癌症复发风险。”肺癌作为全球第一位癌症死亡原因,每年大概有180万人死于该疾病,其主要分为三种类型:非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌和肺癌。NSCLC是最常见的肺癌类型,约占所有肺癌的85%。小细胞肺癌占肺癌的10-15%,而癌肿瘤最罕见,发生在不到5%的肺癌中。在中国,肺癌不论是发病率还是死亡率,排名都是第一,并且初诊的晚期肺癌患者占到55%,这意味着超过半数的患者失去了早期根治机会,五年生存率不到5%。近两年,免疫疗法无疑已经改变了NSCLC的治疗前景,将晚期肺癌不到5%的五年生存率一下提高到16%,翻了整整3倍,让不少患者乃至医生都为之振奋。但是根据数据显示,在大约一半的早期NSCLC患者中,其在术后仍然会经历癌症复发。因此需要新的辅助治疗选择来尽可能地延长无病生存期,降低复发风险。Tecentriq此次获批成为十多年来早期NSCLC术后辅助治疗的一个重大突破。Tecentriq是一种单克隆抗体,能与在肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1蛋白靶向结合,阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用,从而重新激活免疫T细胞,以杀伤肿瘤细胞。▲PD-1/PD-L1抑制剂作用机制(来源:网络)近年来,免疫治疗凭借其良好的获益风险比,已经成为多种恶性肿瘤的重要治疗组成部分。目前已经有多种PD-1单抗和PD-L1单抗上市或在临床试验中。目前,国内获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市的PD-L1有罗氏的阿替利珠单抗(Atezolizumab)和阿斯利康的度伐利尤单抗(Durvalumab)。国内基石药业的PD-L1抗体CS1001(舒格利单抗)也在近期向国家药品监督管理局递交了上市申请。➤阿替利珠单抗适应症:用于治疗膀胱癌、接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展的非小细胞肺癌、接受靶向疗法(若肿瘤中存在EGFR或ALK基因异常)治疗失败的转移性非小细胞肺癌,以及无法进行常规顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。➤度伐利尤单抗适应症:局部晚期或转移性尿路上皮癌、晚期膀胱癌,以及接受铂类放化疗后,疾病尚未进展的不可手术切除的局部晚期非小细胞肺癌。不过,虽然PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗中一路开疆拓土,喜报接踵而至,适应症不断增加,为众多肿瘤患者带来了新的希望。但目前,实际上只有约20%~40%的患者能够从这一昂贵的治疗方法中获益。在已经批准的PD-1/PD-L1抑制剂适应症中,也只有符合一定条件的患者才可能从治疗中获益。我们期待有更多的免疫疗法能够获批上市,给病友们带来更多的治疗选择和希望。参考资料:1.https://www.roche.com/dam/jcr:abb117c0-b9aa-48a5-8d41-6d20002849b5/en/asco-annual-meeting-2021-presentation.pdf2.https://www.biospace.com/article/releases/fda-approves-genentech-s-tecentriq-as-adjuvant-treatment-for-certain-people-with-early-non-small-cell-lung-cancer/?keywords=Roche3.https://www.163.com/dy/article/GKDPMGAV05349C3E.html来源:医麦客
首个辅助治疗NSCLC的癌症免疫疗法获批,早期肺癌复发风险降低34%

前沿:干细胞移植治疗帕金森病的研究进展

帕金森病(PD)又名震颤麻痹,是一种多发于中老年人群的神经系统变性疾病。目前研究认为,PD发病机制为脑内黑质纹状体病变,导致多巴胺能神经元(DN)变性死亡,释放的多巴胺(DA)含量降低,从而使患者运动不能。但引起黑质纹状体病变的原因仍不明确。近年来,iPSCs在神经系统疾病、心血管疾病等方面的作用日益凸显,iPSCs已在体外被成功分化为神经干细胞、心血管细胞和原始生殖细胞等,其在临床疾病的治疗中显现出巨大的潜能与应用价值。帕金森病临床治疗现状PD是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见慢性神经退行 性疾病,目前临床主要治疗手段包括药物治疗、手术治疗、基因治疗,及康复训练等。由于该病发病机制与致病因素尚不明确,所有的治疗均只能改善患者的生活与工作质量,并不能阻止疾病的发展,结局即患者丧失生活能力。因此,继续寻找有效的治疗方法对PD具有重要意义。诱导性多能干细胞与帕金森病早期的细胞疗法中,治疗中枢神经系统疾病是将神经干细胞诱导分化成特异性神经细胞,然后移植到大脑受损区域,可在一定程度上改善该区域神经损伤所造成的功能障碍。细胞移植治疗若要进入PD临床应用,一个现成的、具有自我更新潜力的细胞来源是必不可少的,并且需具备在移植后分化为DN的潜力。如果DN可以在体外通过干细胞分化由非多巴胺能细胞来源产生,随后移植到大脑,在纹状体中调节DA的释放水平,则有望限制PD患者的疾病进程,并帮助其恢复运动功能。iPSCs治疗PD的研究进展早在2009年,CHAMBERS等就已获得hiPSCs衍生的中脑DN,并证实其功能与 hESCs来源的DN相似。要制备可移植的mDA细胞来源,关键在于确定细胞体外分化的最佳阶段。利用hESCs衍生的DN已对其移植最佳阶段进行了充分研究。DOI等通过测试来自健康个体或PD患者iPSCs衍生的CORIN分选DN祖细胞的存活率和功能,发现DN祖细胞可以改善临床前6-OHDA缺陷大鼠模型的运动功能障碍。2018年《Nature》报道,全球首个iPSCs治疗PD的临床试验获批,Takahashi及其团队将使用iPSCs培养成的神经前体细胞移植到PD患者大脑中,以期移植的细胞发育成神经元并释放多巴胺,并将检测iPSCs治疗PD的有效性和安全性。临床案例目的:分析讨论脐带间充质干细胞对于治疗帕金森病的疗效。方法:选取2018年1月-2019年1月在本院接受治疗的帕金森病患者60例,将60例患者进行编号,编号之后采用电脑的随机数字分组法将60例患者均分为两组,每组30人,分别是接受左旋多巴口服治疗的对照组和接受干细胞鞘内注射的实验组,经过不同的治疗方式治疗后,观察两组患者的病情缓解情况,以此来判定治疗的疗效。观察指标:随访对两组患者的病情缓解情况进行判定,判定依据主要根据患者的帕金森病综合评分量表进行判定,分数越低表明患者的治疗效果越好,分值越高,表明患者的帕金森症状越严重。结果:对照组和实验组的患者的帕金森病综合评分量表随访的综合平均分具体情况如下表1所示。如上表1所示,实验组患者的等分明显低于对照组,与治疗前的分值差更大,说明实验组的病情缓解更理想。讨论:干细胞移植对于治疗帕金森病的治疗,与传统药物治疗比较具有更好的治疗效果,值得使用和推广。未来展望目前,尽管临床应用iPSCs治疗神经系统疾病仍处于探索阶段,但就该技术发展的稳定性、伦理和法律问题、免疫原性及可行性而言,相信在不久的未来,基于iPSCs的细胞疗法必将应用于临床,为人类疾病的治疗带来新希望。来源:侃科技资讯
前沿:干细胞移植治疗帕金森病的研究进展

Nat. Commun:中国医学科学院研究发现“肥胖基因FTO”有望作为抑郁症治疗靶点

抑郁症又称抑郁障碍,为临床中常见的与情感相关的精神类疾病,其代表性的临床表现为情绪不高、悲观厌世、认知和睡眠障碍,患者常常陷入忧郁、无法控制的自我沉思及对过去、现在和未来的消极思考中.抑郁症的病因病机较为复杂,涉及生物、生理及社会生活环境等,可单独发病也可伴随着肿瘤、糖尿病、肥胖、帕金森、心脑血管疾病发病。根据世界卫生组织(WHO)于2017年发布的《抑郁症及其他常见精神障碍》(Depression and Other Common Mental Disorders)报告,目前世界范围内预计有超过3亿人饱受抑郁症的困扰,全球平均发病率在4.4%左右。截至2017年,中国有超过5400万人患有抑郁症。大量的研究发现,肥胖和抑郁的发生率存在着复杂的关系,也有众多的研究关注到二者之间的联系,但其病因目前尚不完全清楚,可以肯定的是其中均可能涉及到了基因、环境等多个水平因素的作用。在理解DNA甲基化和组蛋白修饰方面已经取得了相当大的进展,然而,表观转录对抑郁症的影响在很大程度上仍然难以捉摸。RNA 的甲基化修饰约占RNA 修饰的 60%以上,而其中m6A(N6-甲基腺苷)是 mRNA 中最普遍的修饰方式,同时在lncRNAs、microRNA、circRNA、rRNA、tRNA 及 snoRNA 上都存在 m6A修饰。这种修饰方式主要发生在 RRACH 序列的腺嘌呤上,受到了甲基转移酶、去甲基化酶以及 m6A 结合蛋白三类分子的调控。m6A RNA 修饰和介导的功能FTO(fat mass and obesity associated gene,脂肪量和肥胖相关基因)是 GWAS 发现的第一个与肥胖相关的候选基因,而且也是目前发现与肥胖相关性最强的易感基因。FTO同时也是一种特征明确的RNA去甲基化酶,在大脑的多个区域高度表达。大脑中的FTO可以调节小鼠出生后的生长、多巴胺能中脑回路的活动、前额叶皮质和海马的记忆过程、脑发育、成人神经形成和轴突再生。多项证据表明,FTO与抑郁症状有关,并参与MDD(major depression disorder,重度抑郁症)的发病。尽管这些研究表明 FTO 可能在 MDD 中发挥重要作用,但具体诱导抑郁样行为背后的机制尚未阐明。2021年11月26日,中国医学科学院基础医学研究所许琪教授团队在Nature Communications 发表题为“Fat mass and obesity-associated protein regulates RNA methylation associated with depression-like behavior in mice”的研究论文,该论文对上述问题进行了探究。在此,研究人员发现FTO在MDD患者和抑郁症小鼠模型的海马区表达下调。抑制小鼠海马FTO的表达导致成年小鼠的抑郁样行为,而FTO的过度表达导致抑郁样表型的挽救。Fto 敲低 (KD)、Fto 敲除 (cKO) 和 FTO 过表达 (OE) 小鼠海马中 N6-甲基腺苷 (m6A) RNA 甲基化的表观转录组学分析(Epitranscriptomic profiling)结果,指导将肾上腺素受体 2 (Adrb2) mRNA 鉴定为 FTO 修饰的靶标之一。总结当前工作的示意图。在重度抑郁障碍(MDD)患者和慢性应激诱导的抑郁症小鼠模型中,FTO的表达均下调。FTO下调导致Adrb2 mRNA的m6A修饰水平升高,导致Adrb2 mRNA和蛋白表达降低;相反,增强海马中的 FTO 表达会降低Adrb2 mRNA的 m6A 修饰水平,从而导致Adrb2 mRNA 和蛋白质的更高表达水平。ADRB2 的激活可以增加 c-MYC 的表达,而用 ADRB2 拮抗剂预处理会阻断这种作用。在体外,c-MYC可以与Sirt1启动子结合。ADRB2 的激活也增加了 SIRT1 的表达,而用拮抗剂预处理会阻断这种作用。然而,信号如何从 ADRB2 转导到 c-MYC 尚不清楚。ADRB2 激活逆转了海马 FTO 缺乏引起的抑郁样行为和脊柱损失。海马中 SIRT1 的过度表达也会逆转Fto cKO 小鼠的抑郁样行为。ADRB2 刺激可挽救小鼠的抑郁样行为和海马Fto缺乏引起的脊柱损失,这可能是通过 c-MYC 对海马 SIRT1(一个NAD+依赖性脱乙酰酶,在海马突触可塑性中必不可少) 表达的调节。总之该研究结果表明,FTO 是小鼠抑郁样行为背后机制的调节器,海马 FTO 可以用作抑郁症的治疗靶点。来源:Drug Research
Nat. Commun:中国医学科学院研究发现“肥胖基因FTO”有望作为抑郁症治疗靶点

红细胞首次被证实为免疫感受器

2021年10月20日,Science Translational Medicine期刊发表了宾大医学院科学家的研究文章,首次发现红细胞可以直接作为免疫感受器。长期以来,红细胞被认为是免疫惰性的,至多只是间接地参与了免疫反应。本文中,作者发现红细胞通过表面表达的TLR9与DNA结合,促进了天然免疫,并可能导致贫血。研究人员发现,在脓毒症等验证状态下,红细胞表面TLR9表达显著上调,并与致病性DNA结合。CpG结合到红细胞会导致CD47表达缺失,导致红细胞的“别吃我”信号丢失。携带DNA的红细胞,会加速红细胞吞噬效应,并启动天然免疫响应。敲除红细胞TLR9,则上述情况都不再发生,证明了TLR9依赖性。新冠感染患者,红细胞携带的线粒体DNA显著升高。总结本文首次证实了红细胞直接作为免疫感受器,通过表面表达的TLR9结合致病性DNA促进天然免疫,并诱导红细胞被更多吞噬乃至溶血。这一发现,也解释了在新冠等炎症状态下,贫血等现象发生的背后机制。来源:Armstrong生物药资讯
红细胞首次被证实为免疫感受器

​【Cell Stem Cell】哈佛大学:细胞外囊泡tiRNA调节造血祖细胞功能

细胞外囊泡 (EV) 在细胞之间转移复杂的生物成分。然而,这一过程在体内的作用尚不明确。哈佛大学医学院麻省总医院的研究人员在干细胞领域顶级期刊Cell Stem Cell杂志上发表文章,报道了应激调节的负载tiRNA的细胞外囊泡 (EV) 从特定基质细胞分泌,转移到骨髓中的髓样祖细胞,作为增强髓样细胞生成和宿主防御的细胞因子非依赖性手段。 干细胞生态位/小生境(niches)是特别的局部微环境,可调节组织的干细胞和祖细胞群。它们主要是根据包含它们的细胞以及由它们产生的细胞因子或粘附分子来定义的。研究人员假设小生境的间充质基质细胞与它们相互作用的干细胞和祖细胞群之间的相互作用可能具有更广泛的调节剂。具体来说,小生境-干细胞相互作用很可能在后生动物早期进化,可能比目前主导我们对生态位的机制理解的更进化的配体-受体相互作用更早。 细胞外囊泡 (EV)的产生是一种进化保守过程,几乎所有细胞类型在稳态或激活时都会分泌。EV最初被描述为细胞废物的垃圾箱,但后来在概念上扩展为用作诊断和预后工具、治疗分子的递送方法以及细胞通讯机制。EV具有膜结构,转移生物活性分子,可改变受体细胞的生理机能。其中包括蛋白质、脂质和核酸,包括mRNA、DNA和非编码小RNA(sncRNA),包括 microRNA (miRNA)、tRNA、小核仁RNA (snoRNA) 和piwi相互作用 RNA (piRNA)。通常被认为是体外原代细胞和癌细胞系的产物,体内生理作用的证据仍然仅限于少数系统,包括内皮细胞和脂肪组织。 间充质细胞是EV的生产者,并且培养中的间充质细胞可以影响体外共培养的造血干细胞和祖细胞 (HSPC)。研究人员评估了这种过程是否在体内发生。确定它是从选择的基质细胞到骨髓祖细胞,评估了转移的货物。值得注意的是,在EV中发现了多种sncRNA,其中一些在接受EV的HSPC中有所增加。其中,加工过的tRNA (tiRNA) 被证明可以改变HSPC的增殖。 sncRNA可以用于调节造血特别有趣,因为研究人员之前已经注意到,RNA加工酶Dicer1的缺失,特别是在早期骨系细胞中,会导致发育不良的造血表型。这有时会导致急性髓系白血病的出现,但造血细胞具有完整的Dicer1。目前尚不清楚RNA加工如何诱导细胞非自主效应。类似地,tRNA加工酶血管生成素1 (Ang1) 的产生导致HSPC中的tiRNA,通过修改蛋白质翻译影响它们的静息状态。该报道的研究结果表明,特定的基质细胞通过EV将一种tiRNA 直接转移到造血细胞,创造了一种不同于配体-受体范式的细胞通讯模式。这种信号传递过程是在生理压力下增加的,可能代表一种独特的,也许是古老的生态位调节形式。选择的间充质子集是BM中EV的主要来源tiRNA是小鼠BM衍生的EV中最丰富的小RNA 该研究证明骨髓 (BM) 生态位中的成骨细胞分泌细胞外囊泡,这些囊泡在体内被造血祖细胞吸收。遗传毒性或感染性应激迅速增加了基质衍生的细胞外囊泡向粒细胞-单核细胞祖细胞的转移。细胞外囊泡含有已知可调节蛋白质翻译的加工tRNA (tiRNA)。5'-ti-Pro-CGG-1优先存在于成骨细胞衍生的细胞外囊泡中,当转移到粒细胞-单核细胞祖细胞时,蛋白质翻译、细胞增殖和骨髓分化增加。上调EV转移可改善基因毒性损伤的造血恢复和真菌败血症的存活率。因此,EV介导的tiRNA转移在BM生态位中提供了一个应激调节的信号轴,与传统的细胞因子驱动的应激反应不同。模式图研究亮点:成骨细胞在体内造血生态位中产生载有tiRNA的EV压力增加了EV的产生、骨髓祖细胞优先摄取EV tiRNAs增加髓样蛋白的翻译、细胞增殖和骨髓分化成骨细胞EV增加可改善真菌败血症的动物存活率参考文献:KfouryYS, Ji F, Mazzola M, Sykes DB, Scherer AK, Anselmo A, Akiyama Y, Mercier F,Severe N, Kokkaliaris KD, Zhao T, Brouse T, Saez B, Seidl J, Papazian A, IvanovP, Mansour MK, Sadreyev RI, Scadden DT.tiRNA signaling via stress-regulatedvesicle transfer in the hematopoietic niche.Cell Stem Cell.2021 Sep 15:S1934-5909(21)00351-9. doi: 10.1016/j.stem.2021.08.014. Epub aheadof print. PMID: 34551362.来源:外泌体之家
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细胞治疗公司士泽生物完成近亿元Pre-A轮融资,启明创投和礼来亚洲基金共同领投

来源:投资界(微信公众号ID:PEdaily2012) Lorens日前,创新细胞治疗公司士泽生物医药有限公司(下称“士泽生物”)正式宣布完成近亿元Pre-A轮融资。本轮融资由启明创投和礼来亚洲基金(Lilly Asia Ventures)共同领投,道远资本、嘉程资本跟投,天使轮股东峰瑞资本、元生创投、泰达科投全部继续追加投资。 本轮融资资金将主要用于士泽生物核心产品管线的研发和生产车间的建设。据了解,这是 继此前宣布完成数千万元人民币天使轮融资后的新一轮融资。 2021年,士泽生物创始人、首席执行官兼首席科学官李翔带头,联合肖雄、颜丕熙等创立了士泽生物,致力于为以帕金森病为代表的重大疾病提供规模化、低成本的干细胞治疗方案。该解决方案利用人诱导性多能干细胞具有的无限增殖和多向分化的潜能,通过体外诱导人多能干细胞制备功能细胞,移植替代人体内功能损伤或退化的细胞,有望治疗目前尚无实质性解决方案的重大疾病。 士泽生物目前已建设完成了1400平方米的研发中心,并完成了关键技术平台的前期搭建。 士泽生物的核心团队在干细胞治疗领域具有独特而扎实的最前沿技术创新和应用转化经验。李翔毕业于北京大学生命科学学院,师从干细胞重编程的国际权威科学家邓宏魁教授。李翔在美国威斯康星大学麦迪逊分校完成博士后研究,师从干细胞向神经亚型分化领域的权威专家SuchunZhang教授,专攻干细胞向神经亚型分化环节。曾任美国帕金森病基金会研究员、专攻应用干细胞分化的多巴胺神经元治疗帕金森病。在国内外干细胞权威科研机构充分积淀后,李翔从学术界投身产业界,先后在Sana Biotechnology及领先的国内创新药上市企业从事干细胞创新药的研发。 2021年,自公司创立至今,士泽生物已迅速组建了近40人的全职专业团队,核心团队成员为来自于北京大学、清华大学、加州大学等海内外著名高校和研究机构的科学与产业专家,长期深耕于干细胞与再生医学及基因编辑领域,行业平均从业年限超过10年。 李翔表示:“感谢在生物医药领域具有风向标式领导力和影响力的顶级投资机构的认可,感谢所有天使轮的专业投资方的持续支持。连续完成的两轮融资为士泽生物加速研发进程、加速基础设施建设提供了坚实的基础。士泽生物是中国干细胞治疗和产业化宏观进程中的实干参与者,更是谦卑的学习者。多能干细胞成药需要整合多个关键环节,具有复合性的技术壁垒,同时面临关键挑战。每一款创新药研发的背后都是千万受苦难的真实生命和病患家庭,唯有保持初心,勤勤恳恳、扎扎实实长年耕耘才能厚积薄发。伴随投资者阵容的壮大,未来士泽生物会秉持‘以病人为中心’的核心价值观,瞄准重大疾病,专注中国干细胞治疗创新药研发,福泽中国和全球患者。” 启明创投执行董事陈侃表示:“以帕金森为代表的重大神经系统疾病领域有大量未被满足的临床需求,伴随干细胞技术的不断成熟,人诱导性多能干细胞具有极大的医学价值,有望为神经领域疾病提供新的临床治疗研发路径。士泽生物在干细胞治疗领域拥有一支具备全球化视野、产业经验丰富的研发和管理团队,启明创投看好公司创始团队在该领域的长期积累,相信士泽生物未来会加速推进产品的临床治疗开发,为细胞替代性治疗人类重大疾病创造新的可能,早日造福广大患者。” 礼来亚洲基金(Lilly Asia Ventures)董事总经理邹洁羽表示:“诱导性多能干细胞在临床细胞治疗的应用是LAV非常看好和重视的方向,真正具备行业积淀和竞争力的优秀公司将脱颖而出。李翔博士带领的士泽团队在各个技术环节上有多年一线的研究和开发经验,有望打造一个有全球影响力的干细胞产业化平台。LAV将在诱导性多能干细胞领域全方位地长期支持士泽生物成为行业领军企业,做出突破性贡献,早日造福中国和全球患者!” 道远资本创始合伙人章达峰表示:“多能干细胞领域是充满想象力的巨大市场,士泽生物是领域内少见的打通整个上下游的专业团队。这是一支极富热情、年轻朝气和执行力高效的团队,结识之初到现在,创始人和团队总是给人以惊喜。我们很高兴作为早期价值发现者,能在领域开启新篇章之初与正年轻的士泽生物一同出发,一同成长,去解决临床和社会真正急需的、具有重大意义的疾病问题,为造福人类健康贡献力量。” 嘉程资本创始合伙人李黎表示:“一直以来,嘉程资本坚定支持信仰科技驱动商业创新的企业家,士泽生物团队在干细胞治疗领域具备国际领先的科研背景和产业经验,他们运用创新的理念与科研技术,攻克人类神经领域的重大疾病,推动国内干细胞治疗产业的发展,这样的探索极具使命感。嘉程资本非常高兴与士泽生物一起,共同探索生命科学领域值得期待的未来。”
细胞治疗公司士泽生物完成近亿元Pre-A轮融资,启明创投和礼来亚洲基金共同领投

提升PD-1抗体疗效!Cell揭示三阴性乳腺癌新靶点——Cop1

以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂疗法虽然在肺癌、结直肠癌、皮肤癌等中具有显著的临床益处,但是只有少部分三阴性乳腺癌患者能从中获益。三阴性乳腺癌的免疫抑制性肿瘤微环境降低了肿瘤对这类药物的有效应答,因此如果能找到新靶点来重编程肿瘤微环境将有助于提高三阴性乳腺癌中免疫治疗的疗效。9月27日,在Cell发表的一项最新研究中,来自Dana-Farber癌症研究所的研究人员发现癌细胞中E3泛素连接酶Cop1的缺失会减少巨噬细胞相关趋化因子的分泌和肿瘤巨噬细胞浸润,并能增强肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗的应答,因此Cop1是提高三阴性乳腺癌免疫治疗效果的潜在靶点。来源:Cell为了确定导致癌细胞肿瘤免疫力低下的靶点,研究人员利用CRISPR基因敲除在三阴性乳腺癌和结肠癌小鼠模型中进行了筛选,并将E3泛素连接酶Cop1鉴定为肿瘤浸润性M2巨噬细胞和抗PD-1应答的重要调节因子。在小鼠模型中进行的实验表明,与裸鼠相比,在有无PD-1抗体治疗的情况下,敲除Cop1的三阴性乳腺癌小鼠模型的肿瘤进展都显著减缓,而且携带Cop1缺失肿瘤的野生型小鼠在有无PD-1抗体治疗的情况下,生存期都得到了延长。在结肠癌小鼠模型中,Cop1的敲除也导致了肿瘤生长的减少和生存期的延长。来源:Cell进一步的分析表明,Cop1通过影响C/ebpδ的蛋白酶体降解来影响癌症进展。Cop1的底物,接头蛋白Trib2通过连接Cop1和C/ebpδ,使C/ebpδ多聚泛素化,C/ebpδ能抑制癌细胞释放巨噬细胞趋化因子。来源:Cell三阴性乳腺癌细胞中Cop1的缺失使得C/ebpδ的稳定性和染色质的结合增加,从而抑制了参与巨噬细胞趋化和活化的细胞因子的表达,这使得肿瘤巨噬细胞浸润减少,增强了肿瘤对免疫检查点抑制剂的应答。作者表示,目前虽尚无有效的Cop1抑制剂,但MDM2、cIAP、TRIM24等其它E3泛素连接酶已开发出来了小分子或PROTAC药物,未来也将开发出有有效的Cop1靶向抑制剂。参考资料:Wang X.Q., Tokheim C., Stan Gu S.Q. et al. In vivo CRISPR screens identify the E3 ligase Cop1 as a modulator of macrophage infiltration and cancer immunotherapy target. Cell (2021)来源 :医药魔方Pro
提升PD-1抗体疗效!Cell揭示三阴性乳腺癌新靶点——Cop1

长达5年的全面改善!儿童罕见病基因治疗临床数据积极

PTC Therapeutics公司近日(2021年9月29日)在第50届儿童神经学会年会会议上公布了PTC-AADC最新的五年分析结果,结果表明患有芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症(AADC)的儿童在接受新型基因疗法PTC-AADC后,很大程度上恢复了运动功能和认知技能,这些改善是持续的。新型基因疗法(AAV2-hAADC,也称为 PTC-AADC)是一种一次性的基因治疗方法,通过低剂量AAV2载体的介导,能够将人类多巴脱羧酶(DDC)的功能拷贝基因,直接注入壳核(Putamen)来恢复多巴胺的合成;DDC对多巴胺(dopamine)的产生至关重要。具体的治疗过程中,人们通过外科手术将PTC-AADC注射到壳核,该脑区是大脑中产生多巴胺和5-羟色胺(serotonin)等神经递质的重要区域。▲ PTC平台技术 (图片来源:PTC Therapeutics)AADC(aromatic L-aminoacid decarboxylase)缺乏症是一种致命的、罕见的遗传性疾病,属于神经系统疾病,由多巴胺(dopamine)缺乏引起的衰弱造成运动和非运动功能障碍;可导致严重的残疾,影响生活的方方面面包括身体、精神和行为方面。AADC缺乏症患儿的痛苦往往因令人苦恼的眼动危象(oculogyric crises,即眼睛不自觉地向上移动)发作而加剧,这些危象几乎每天都在发生,每次发作持续数小时,进而引发一系列眼睛在头部卷起、频繁呕吐、行为问题、睡眠困难以及呼吸道感染和胃肠道问题等危及生命的并发症。新的五年结果表明,运动功能的改善得以持续,证明PTC-AADC单次给药的治疗效果是持久的,这对于慢性致命疾病非常重要。在三项临床试验中,所有儿童从治疗后第3个月开始,就记录到运动发育的改善。据Bayley-III分数评估,认知和语言技能也比基线显著提高,儿童能够理解他们的照顾者并表达自己。此外,呼吸道感染率从12个月时的平均每年2.4次下降到2年时的每年0.6次,和5年时的每年0.3次。几乎所有接受治疗的儿童在接受基因治疗后的12个月内,从低于第三个百分位数的基线体重增加到适合其年龄的体重。”我们在儿童身上看到的转变是显著的,因为他们在治疗前甚至无法抬起头。”PTC Therapeutics首席执行官Stuart W. Peltz博士说道,“PTC-AADC治疗正在恢复多巴胺的产生,这使孩子们现在能够坐下、翻身、站立和走路。他们还能够交流,并增加体重和力量。我们相信这些结果显示了它作为AADC患者及其家人的转化疗法的潜力。”“在这些试验中,这种一次性基因疗法对AADC缺陷儿童的影响确实改变了他们的生活。”台湾大学医院的研究员Paul Wuh-Liang Hwu说,“我们对PTC-AADC的强大安全性和持久效果,以及它如何改善患者及其家人的生活感到鼓舞。”PTC-AADC目前正由欧洲药品管理局药品委员会进行审查,预计在2021年第四季度会有审查结果;生物许可证申请有望于2021年底提交美国食品药品监督管理局。▲ PTC平台技术 (图片来源:PTC Therapeutics)创新是生物医药不断向前发展的源动力,也是实现高端产业引领科技创新策源功能和实体经济能级飞跃的重要抓手。来源:医麦客
长达5年的全面改善!儿童罕见病基因治疗临床数据积极

mRNA工程化造血干细胞疗法获1亿美元支持

近日,专注于造血干细胞移植疗法的生物技术公司Jasper Therapeutics宣布完成与Amplitude Healthcare Acquisition Corporation的业务合并,合并后的公司将以Jasper Therapeutics为主体运营。本次合并和伴随PIPE(私人投资公开股票)交易的完成使Jasper作为一家上市公司首次亮相,新资本收益超过1亿美元,以持续推进其CD117单克隆抗体JSP191和新型mRNA工程造血干细胞(eHSC)平台项目。JSP191和eHSC都致力推进造血干细胞移植和干细胞基因疗法的进程。这两个创新项目都有可能改变干细胞治疗领域,并将造血干细胞疗法的治疗范围扩大到危及生命的癌症、遗传疾病和自身免疫性疾病的患者。JSP191是一种高度靶向的抗CD117(干细胞因子受体)单克隆抗体制剂,可以作为一种调理抗体,清除接受造血干细胞移植或基因治疗的患者骨髓中的造血干细胞。作为一种有效且更易耐受的调节剂,JSP191目前正在Aruvant的慢病毒基因治疗SCD(镰状细胞病)的ARU-1801中作为靶向、无毒调节剂的使用。而eHSC旨在克服同种异体供体和自体基因编辑干细胞移植的关键限制。通过将mRNA或DNA插入干细胞,导致修饰受体或蛋白质的表达,我们可以对供体或基因编辑的干细胞进行重新编程,使其比患者现有的细胞具有短暂的增殖和存活优势,从而允许更高水平的植入,而无需需要对患者进行毒性调理。▲eHSC改变同种异体和基因治疗移植的潜力(图片来源:Jasper官网)工程化造血干细胞(eHSC)疗法源于骨髓的造血干细胞(HSC)分化形成的细胞在维持人类健康方面具有重要的作用。而在疾病情况下,HSC谱系的细胞可能驱动慢性炎症或免疫障碍。由于HSC具有自我更新并且分化成多种细胞的特性,因此靶向HSC具有治疗慢性炎症和免疫相关疾病的潜力。而mRNA技术具有长期调节HSC分化细胞功能的潜力。目前,已有科学家在小鼠模型中成功将包含mRNA的脂质体递送到骨髓中的造血干细胞内,并且驱动了报告基因的表达,这一技术在非人灵长类动物模型中也获得了成功。通过针对性的引导,mRNA工程化的eHSC有可能消除对供体T细胞、B细胞和NK细胞的需求,这些在未修饰的供体HSC移植物中是必需的,以允许稳健的植入,但可能导致移植物抗宿主病(GVHD),其中供体细胞攻击患者的组织,导致需要长期免疫抑制治疗。eHSC可以扩大可用于任何特定患者的潜在捐赠者数量。利用这种优势,Appia Bio结合嵌合抗原受体(CAR)和T细胞受体(TCR)基因工程的淋巴细胞发育生物学,从造血干细胞(HSC)生成CAR-iNKT细胞,大大加快了同种异体细胞疗法的临床转化。工程造血干细胞还可以直接用来改变癌症患者的生活。通过从eHSC中去除生物学上多余的蛋白质,可以使这些细胞固有地不受互补靶向疗法的侵害,而肿瘤细胞仍然易感,从而释放了靶向疗法的潜力,可帮助有需要的癌症患者。2021年9月9日,Vor Biopharma宣布,美国FDA已授予其工程化造血干细胞(eHSC)候选药物VOR33快速通道资格,用于治疗急性髓系白血病(AML)。VOR33是通过基因工程改造后的造血干细胞,其缺乏CD33的表达。VOR33输注入患者体内后,在患者体内分化为不表达CD33的血细胞,参与人体血液系统的正常运作,同时减少表达CD33的健康细胞。来源:医麦客
mRNA工程化造血干细胞疗法获1亿美元支持

获得FDA快速通道认定,缺乏CD33的工程造血干细胞扩大急性髓性白血病疗法收益

2021年9月9日,临床阶段细胞和基因组工程公司Vor Biopharma宣布,该公司用于治疗急性髓系白血病(AML)的主要工程造血干细胞(eHSC)候选药物VOR33已获得FDA授予的快速通道认定。VOR33是通过CRISPR基因编辑工程改造后的造血干细胞,这些细胞已被设计为缺乏CD33的表达。VOR33输注入患者体内,VOR33就会在患者体内分化为不表达CD33的血细胞,参与人体血液系统的正常运作;同时减少表达CD33的健康血细胞,旨在保护患者的健康细胞免受抗CD33疗法的影响。如果患者随后接受CD33靶向疗法的治疗,那么CD33靶向治疗分子将不会攻击由VOR33分化而来的血细胞,仅会攻击具有CD33的靶细胞。即“暴露肿瘤细胞,隐藏健康细胞”。这就避免了CD33靶向疗法对相关健康细胞的杀伤,扩大了CD33靶向疗法的治疗范围和有效性,从而有可能扩大对急性髓性白血病的临床受益。Vor的首席监管和质量官Robert Pietrusko药学博士说:“获得快速通道指定是Vor的一个重要里程碑,这标志着FDA认识到面临急性髓系白血病的患者的严重和危及生命的医疗状况,以及VOR33解决这一未满足的医疗需求的潜力。我们将继续与FDA密切合作,以加快VOR33的开发,公司目前正在积极参与针对目前治疗选择有限的AML患者的1/2a期临床试验。我们将继续按计划在2022年上半年报告VOR33的初始临床数据。”关于 Vor BiopharmaVor Biopharma是一家临床阶段的细胞和基因组工程公司,旨在通过开创工程造血干细胞(eHSC)治疗平台来改变癌症患者的生活,该平台释放靶向治疗的潜力。Vor公司的eHSC首先从匹配的健康供体中收集HSC,然后该HSC经过基因工程处理,敲除表达靶蛋白的基因,随后将其输注到患者体内。 Vor公司候选产品示意图(图源:官网)2019年2月,Vor Biopharma公司完成了4200万美元的A轮融资。2020年7月,该公司宣布完成了1.1亿美元的B轮融资,以推进VOR33进入临床试验,加深其产品组合,并加快对其科学平台的其他靶标的验证。来源:医麦客
获得FDA快速通道认定,缺乏CD33的工程造血干细胞扩大急性髓性白血病疗法收益

《柳叶刀》首次揭露!1亿中国人患此类疾病,仅0.5%获充分治疗,缺2万医生!

「这是中国首次全国成人精神障碍流行病学调查的第二篇科研成果,成绩来之不易。」北京大学第六医院黄悦勤教授在9月26日召开的发布会上表示。她所指的第二篇科研成果,即将于2021年10月见刊。9月21日,《柳叶刀-精神病学》在线发表由黄悦勤领衔的「中国抑郁障碍患病率及卫生服务利用的流行病学现况研究」(简称中国精神卫生调查),这是由黄悦勤组织全国44家单位,于2013-2015年共同完成的。研究调查对象为全国 (不含港澳台)18岁以上居民。在157个县/区、1256个村/居委会中,有28140名受访者(男性占44.6%,女性占55.4%)完成了调查。调查结果显示,由于多数抑郁障碍患者未到专业机构寻求帮助,因此仅有0.5%的患者得到了充分治疗。在抑郁障碍各亚型患者中,抑郁症患者寻求精神心理专科治疗的比例最高,也仅为4.7%。进一步分析发现,在专业机构就诊的抑郁障碍患者中,仅有7.1%的患者得到了充分治疗。根据「全球疾病负担研究」2019年公布的研究报告,无论在全球还是在中国,抑郁障碍在精神障碍中的疾病负担,均居首位。在全球所有疾病的疾病负担中,抑郁障碍排名第13位,在中国排名第11位。更令人触目惊心的是,早在2010年,就有数据显示,抑郁障碍已成为中国所有疾病中,伤残损失寿命年(YLD)排名第二的疾病。结果显示,国内大部分精神障碍患者「有病不求医」,而选择独自忍受,不仅导致生活质量下降,还可能造成家庭关系、人际关系紧张。因此,诊疗率低,带来的是整体疾病负担的上升。与巨大的心理健康需求相比,中国精神医学专业医师缺口巨大。目前,中国约有4万名精神科医生,如果满足社会大众的需求,则需要6万名以上的精神科医生。中国治疗精神疾病,医保报销占比较少,费用较高,耗时较长,效果不一。黄悦勤认为,「看病难、看病贵」问题,是造成诊疗率低的重要因素之一。她在调查中发现,如果缺乏医保协助,因为经济原因造成患者失去治疗机会或中断治疗的现象非常普遍。除此之外,还会受病耻感、文化传统、疾病认知、内卷压力等社会因素影响。黄悦勤提到,精神障碍患者面临的歧视、偏见非常严重,很多患者不敢承认「我去精神病院看病。」距离多数抑郁障碍患者都得到充分治疗,我们的距离还有多远?中国成人抑郁障碍终生患病率高达6.8%中国的抑郁障碍疾病负担是那么高,患者是那么多,然而,很长一段时期以来,缺乏具有全国代表性的抑郁障碍流行病学数据。因此,有关部门只能通过数学模型估算的方式,规划相关政策,而这存在极大的误差与不确定性。改变由这个调查开始。由北京大学中国社会科学调查中心培训合格的824名访谈员,开展本项目的入户访谈,确认受访者在一生中或近12个月内是否存在满足《精神疾病的诊断和统计手册》诊断标准的抑郁障碍,包括抑郁症(MDD)、恶劣心境、抑郁障碍未特定(NOS)三种亚型。受访者分为18-34岁、35-49岁、50-64岁、≥65岁四组,治疗方式被分为精神心理专科治疗、综合科室治疗、人类社会服务(如院外宗教人士、社工等提供的干预)、补充与替代治疗(CAM)四类。对于近12个月内存在抑郁障碍的受访者,遵医嘱使用任何抗抑郁药或心境稳定剂治疗≥30天且≥4次,或在精神卫生医疗机构接受≥8次心理治疗(每次平均30分钟),被视为「充分的治疗」;人类社会服务及补充与替代治疗,均被视为不充分的治疗。图|基于社会人口学特征的抑郁障碍终生及12月患病率研究发现,中国成人抑郁障碍终生患病率为6.8%,其中抑郁症为3.4%,心境恶劣障碍为1.4%,未特定型抑郁障碍为3.2%。而抑郁障碍12月患病率为3.6%,其中抑郁症为2.1%,心境恶劣障碍为1.0%,未特定型抑郁障碍为1.4%。女性抑郁障碍患病率高于男性中国抑郁障碍的流调特征显示,就罹患任一抑郁障碍亚型而言,女性与男性的加权终生患病率分别为8.0%和5.7%,女性显著高于男性;12月患病率分别为4.2%和3.0%,女性显著高于男性。由此可见,女性患任何一类亚型抑郁障碍,无论是终生患病率,还是12月患病率,均高于男性。此外,就家庭主妇、退休、失业人员而言,其抑郁障碍终生患病率和12月的患病率,均高于有工作者;分居、丧偶或离婚者的抑郁障碍患病率,明显高于已婚或同居者。具体到某一种抑郁障碍亚型,与18-34岁受访者相比,≥50岁受访者的抑郁症及心境恶劣患病率显著更高。虽然不同年龄段患抑郁症的概率差异很大,但除了心境恶劣障碍发病年龄约为18岁之外,不同亚型的最早发病年龄都在14岁左右。此外,文盲或小学以下文化程度受访者,其抑郁症及恶劣心境12月患病率,均显著高于大学及以上文化程度者。图| 近12月内抑郁障碍相关的SDS角色损害严重度农民工是抑郁的一类高危人群,这一现象或许是本项研究未发现抑郁患病率地区差异的原因之一。在中国西部尤其是农村地区,主要问题在于精神卫生服务短缺,缺乏有良好受训背景的精神卫生工作者。抑郁障碍患者社会功能受损明显得到充分治疗不足1%研究结果还显示,大多数抑郁障碍患者均存在明显社会功能损害。在过去12月被诊断为抑郁障碍的744名患者中,75.9%存在功能损害,其中抑郁症的功能损害占比83.6%,心境恶劣障碍的功能损害占比79.8%,未特定型抑郁障碍的功能损害占比59.9%。图 | 过去12个月内抑郁障碍患者在这一时段内的治疗情况研究表明,抑郁障碍患者社会功能受损明显,但卫生服务利用率却很低,很少获得充分治疗。在过去12月被诊断为抑郁障碍的患者中:同期仅有9.5%的患者曾经接受过卫生服务机构的治疗;而其中仅有3.6%的患者寻求专业精神卫生医生治疗;7%的患者寻求卫生保健治疗;0.3%的患者寻求人群社会服务(如院外的社工及心理咨询师,院外宗教人士等提供的干预);2.7%的患者寻求中医和其他治疗。填补全国成人精神障碍流行病学调查空白自2010年以来,抑郁障碍已成为导致中国健康寿命损失的第二大原因。然而,由于长期缺乏具有全国代表性的流行病学数据,有关抑郁疾病负担的数据,如患者数量及伤残调整寿命年(DALY)等,只能使用数学模型估算,存在很大的不确定性,增加了制定循证、精准的精神卫生政策的难度。国内陆续开展了多项大规模调查, 2004-2008年间开展的十省调查,尽管被描述为一项「具有全国代表性」的研究,但调查样本仅限于35-74岁的登记永久居民,而未纳入更年轻、更年长或未登记的中国居民。黄悦勤领衔的系列研究,填补了全国成人精神障碍流行病学调查空白,首次提供了中国成人抑郁障碍流行病学患病率及其分布特征、临床症状严重程度、社会功能损害程度;估算其伤残调整寿命年;分析各类精神障碍患者利用精神卫生服务的现况;探索精神障碍疾病负担和医疗服务利用的影响因素,为制定防治策略提供了科学依据。早在2017年4月7日,世界卫生日,国家卫计委发布会报告了调查结果。项目组的第一篇主要研究结果的论文由《柳叶刀-精神病学》作为重点研究报告,并配发专家评论,于2019年3月刊登。随后,项目组继续分析数据,撰写文章。昆明医科大学第一附属医院精神科主任许秀峰主任医师和卢瑾主任医师作为并列第一作者,北京大学第六医院黄悦勤作为责任作者的论文,再次被《柳叶刀-精神病学》接收,即将于10月见刊。精神障碍规范化诊疗任重道远抑郁障碍的治疗目标在于,尽可能早期诊断,及时规范治疗,控制症状,提高临床治愈率,最大限度减少病残率和自杀率,防止复燃及复发,促进社会功能的恢复。与此同时,规范精神障碍的诊断和治疗,对于改善精神障碍患者生存质量非常重要。2020年12月7日,国家卫生健康委发布了《精神障碍诊疗规范(2020年版)》,以进一步提高精神卫生规范化医疗服务水平。在10月10日世界精神卫生日即将到来之际,《柳叶刀-精神病学》发布中国首部精神卫生调查第二篇成果的意义,正如黄悦勤教授所言:「如此庞大的抑郁障碍患者人群,然而中国精神卫生专业人员十分短缺,需要国家制定计划增加卫生资源的可利用性、可及性和可接受性,以利于提高抑郁障碍者的卫生服务利用。」来源 | 健康界作者 | 黄美清参考文献:1. Lu J, Xu X, Huang Y, et al. Prevalence ofdepressive disorders and treatment in China: a cross-sectional epidemiologicalstudy. Lancet Psychiatry. Published Online September 21, 2021https://doi.org/10.1016/S2215-0366(21)00251-02. 数据 | 中国需要6万多名精神科医生,但目前约4万名,缺口巨大 .医师报.2019.9.203. 国家卫生健康委办公厅关于印发精神障碍诊疗规范(2020年版)的通知.医政医管局.2020.12.7来源:健康界
《柳叶刀》首次揭露!1亿中国人患此类疾病,仅0.5%获充分治疗,缺2万医生!

沈阳生态所在超级抗原诱导调节性T细胞研究中取得进展

超级抗原分子可高效激活T细胞,对肿瘤产生免疫杀伤和免疫监视,是一种理想的免疫抗肿瘤候选药物。但是,T细胞的过渡激活可能诱导具有免疫抑制功能的调节性T细胞(Tregs)产生,这是免疫抗肿瘤药物开发需揭示和解决的问题。中国科学院沈阳应用生态研究所微生物资源与生态课题组,依托“沈阳市超级抗原研究重点实验室”,致力于超级抗原理论研究和免疫抗肿瘤新药研发,取得了系列研究成果。近期,科研人员从分子和细胞水平证实了高浓度超级抗原SEC2可诱导具有免疫抑制功能的CD4+CD25+Foxp3+Tregs产生,且诱导产生的Tregs高表达CTLA-4、GITR,低表达CD127,分泌抗炎症细胞因子IL-10,具有典型的调节性T细胞相关表型特征;揭示了TCR-NFAT/AP-1、IL-2-STAT5、TGF-β-Smad3信号是SCE2诱导CD4+Tregs的主要通路。该成果有助于阐释超级抗原介导的免疫刺激与免疫抑制之间的平衡关系,对超级抗原未来在肿瘤免疫治疗中的临床应用具有指导意义。相关研究成果以Induction of CD4+regulatory T cells by stimulation with Staphylococcal Enterotoxin C2 through different signaling pathways为题,发表在Biomedicine & Pharmacotherapy上。研究工作得到中科院战略性先导科技专项(A类)、辽宁省兴辽英才计划项目、沈阳市科技局中青年科技创新人才支持计划项目的支持。超级抗原诱导的CD4+Tregs表型特征及诱导机制来源:沈阳应用生态研究所
沈阳生态所在超级抗原诱导调节性T细胞研究中取得进展

首个能自主运输的人造细胞,具有药物递送潜力

此前已有研究人员开发出一种人造细胞样结构,能够利用无机物自主摄取、加工和排出物质——重建活细胞的基本功能。他们发表在Nature杂志上的文章为创造“人造细胞”提供了蓝图,其潜在应用范围从药物递送到环境科学。活细胞的一个基本功能是它们能够从环境中获取能量,将分子泵入和泵出其系统。当能量用于将这些分子从浓度较低的区域移动到浓度较高的区域时,这个过程称为活性运输。活性运输使细胞能够接收葡萄糖或氨基酸等必要的分子,储存能量和提取废物。几十年来,研究人员一直在努力创造仿效生物细胞特征和行为的人造细胞-工程化微观结构。但这些细胞模仿往往缺乏执行复杂的细胞过程的能力,如主动传输。来自纽约大学和芝加哥大学的研究人员发明了一种新的全合成人造细胞,它离复制活细胞的功能又近了一步。当以不同粒子的混合物进行部署时,细胞模拟可以通过自主捕获、集中、存储和交付微观货物来执行主动运输任务。该研究结果发表在9月8日的Nature杂志上,具有应用于医学、污染清理或机器人技术的潜力。为了设计该人造细胞,研究人员使用聚合物制作了一个红细胞大小的球形膜,这是细胞膜的替代品,控制进出细胞的物质。他们在球形膜上钻了一个微孔,形成了一个纳米通道,通过它可以交换物质,模拟细胞的蛋白质通道。但是,为了执行主动传输所需的任务,这种人造细胞需要一种机制来为类似细胞的结构提供动力,以拉入和排出物质。在活细胞中,线粒体和ATP为主动运输提供必要的能量,在人造细胞中,研究人员在纳米通道内添加了一种化学反应成分,当被光激活时,它会起到泵的作用。当光照射到泵上时,它会引发化学反应,将泵变成一个微小的真空并将物质拉入膜中。当泵关闭时,物质被困在模拟细胞内并进行处理。当化学反应发生逆转时,物质会按需推出。纽约大学化学副教授、该研究的主要作者Stefano Sacanna说:“我们的设计理念使这些人造细胞能够自主运行,并执行迄今为止局限于活细胞领域的主动运输任务。这种细胞状结构设计的核心是内部动力和细胞壁施加的物理约束之间的协同作用,允许它们摄入、处理和排出物质。”研究人员在不同环境中测试了此人造细胞。在一项实验中,他们将人造细胞悬浮在水中,用光激活它们,并观察它们从周围的水中摄取颗粒或杂质,这说明了从水中清除微小污染物的潜在应用。Sacanna说:”想象一下人造细胞模拟吃豆人游戏——它们到处吃污染物,并把它们从环境中清除出去。”在另一项实验中,他们证明了这种人造细胞可以吞下大肠杆菌,并将它们困在细胞膜内,这可能为对抗体内细菌提供了一种新方法。人造细胞技术的另一个未来应用可能是药物传递,因为它们在激活时可以释放预载物质。研究人员正在继续开发和研究细胞模拟,包括构建执行不同任务的细胞,并学习不同类型的细胞如何相互交流。来源:医麦客
首个能自主运输的人造细胞,具有药物递送潜力

科学家制造了具有天然功能的合成外泌体,并用于帮助伤口愈合

来自德国海德堡马克斯普朗克医学研究所(MPIMR)的科学家和亚琛莱布尼茨材料研究所的合作者设计了一种合成外泌体,可在伤口愈合过程中调节细胞信号。合成结构的构建类似于天然存在的细胞外囊泡 (EV),在我们身体的各种过程中,它们在细胞之间的交流中发挥着重要作用。科学家发现了EV在调节和帮助伤口愈合和新血管形成的关键机制。为此,他们从头开始设计和构建可编程的全合成 EV,而不是从细胞中分离天然的EV。受其天然蓝图功能的启发,科学家们首次成功证明可以构建具有治疗功能的全合成外泌体。 细胞之间良好的沟通对于像我们人类这样的多细胞生物来说是必不可少的。我们体内几乎所有的过程都需要细胞之间的协调相互作用,因为多细胞的集合形成了组织和器官,或者例如在免疫反应期间细胞与细胞一起协同工作。伤口愈合或新血管的形成也需要广泛的细胞-细胞信号传导,以确保协调的组织再生。为此,皮肤中的细胞采用多种机制相互交流。其中之一就是细胞外囊泡 (EV)。EV是细胞可以装载不同分子并释放以传递“信息”的小液滴或小室。在与其他细胞结合或被其他细胞吸收后,EV会释放这些信息。然而,对于细胞外囊泡通信背后的具体机制和复杂的信号传导过程知之甚少,这也是其治疗应用的主要限制因素。 全人工合成的细胞外囊泡 为了更好地了解EV,MPIMR 的科学家和合作团队选择了一种自下而上的合成生物学方法。在试管中,他们设计并组装了全合成的细胞外囊泡,以在形式和功能上精确模仿其自然角色模型。通过这种方式,他们旨在更好、更系统地评估EV在伤口愈合过程中的作用,并了解囊泡内每个成分的相关性和功能。他们使用脂滴的自下而上的方法能够微调 EV 的功能并创建可编程的 EV 技术。 “我们有可能创造出具有各种特征的合成囊泡——这就是自下而上方法的美妙之处。它让我们有机会为不同的目的复制、调整和改进自然结构。”文章的第一作者、MPIMR细胞生物物理学系的博士后研究员Oskar Staufer 说。图:人类皮肤细胞培养物(灰色和青色)通过摄取合成外泌体(紫色)而被重编程 合成的EV在伤口愈合过程中的治疗用途 为了证明合成 EV 在伤口愈合过程中的功能,研究人员研究了实验室培养的人类供体皮肤的愈合行为。当他们用合成外泌体治疗这些皮肤上的伤口时,EV可以显示出更快的愈合和更快的伤口闭合。在测试合成外泌体改善新血管形成的能力时,也进行了类似的观察,这是另一个与多种治疗环境(例如手术后组织再生和心脏损伤)极为相关的过程。通过深入研究用合成 EV 处理的细胞内的作用机制,科学家们还能够确定 EV 中负责触发治疗效果的关键分子。确定 EV 的关键成分是一项关键进步,未来可能会设计出具有治疗价值的可单独调节的囊泡,用于治疗癌症、免疫疾病或神经退行性疾病等多种疾病。 “20多年来,外泌体为生物医学寄予了厚望。有了这项新技术,我们现在能够合成具有治疗规模的高纯度外泌体。这克服了阻碍外泌体应用于治疗的一些主要限制,并可能更好的帮助我们利用细胞外囊泡通讯的力量。此外,我们正在这种使用非常明确的囊泡系统,这样现在就能够以非常系统的方式研究EV的基本功能。”参考文献:1. StauferO, Dietrich F, Rimal R, SchröterM, Fabritz S, Boehm H, Singh S, Möller M,Platzman I, Spatz JP. (2021) Bottom-up assembly of biomedical relevant fullysynthetic extracellular vesicles. Sci Adv [Epub ahead of print].2.https://www.mpg.de/17430355/0903-mefo-programming-synthetic-exosomes-to-optimize-wound-healing-153070-x来源:外泌体之家
科学家制造了具有天然功能的合成外泌体,并用于帮助伤口愈合

Nat. Aging︱老药新用重磅发现——西地那非有助于预防或治疗老年痴呆

2021年12月6日,克利夫兰医学中心Lerner研究所方坚松博士(第一作者,现广州中医药大学副研究员)等联合在Nature 子刊Nature Aging上在线发表了题为“Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease”的研究论文。该研究报道了一种基于内表型网络方法的AD药物重定位策略,结合对包含723 万人的保险记录数据库进行回顾性队列分析,发现了老药西地那非(sildenafil)与AD发病风险的降低显著相关(风险比 (HR)= 0.31, 95% 置信区间(CI) 0.25–0.39, P< 1× 10的-8次方)。进一步倾向性评分分层分析发现,西地那非与其它几种药物(地尔硫卓、格列美脲、氯沙坦和二甲双胍)相比,同样可显著降低AD发病风险。研究还发现,在AD病人来源的多功能干细胞分化的神经元模型中,西地那非可显著增加神经突生长并降低磷酸化Tau蛋白表达,从机制上进一步支持了其对 AD 的潜在应用价值。总之,该研究证明了内表型网络结合临床电子病历挖掘可作为一种有效促进AD药物开发的策略,同时可应用于其它神经退行性疾病的药物发现。1研究背景阿尔茨海默症(Alzheimer's disease, AD),俗称“老年痴呆症”, 是一种严重的神经退行性疾病,主要临床特征表现为记忆力减退、思维迟缓以及性格和行为的改变。目前,全球约有5000万AD患者,且随着全球老年化的加剧,其患病率也在不断上升,预计到2050年,阿尔兹海默症患者将增加至1.5亿以上。令人遗憾的是,AD的病因复杂,科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制,至今也仍未有真正逆转AD进程的药物上市。近十年来,随着药物重定位在新药研发中迸发出了巨大潜力,科学家们开始关注于通过老药新药途径开发抗AD药物, 据统计目前已有近30多个FDA已上市的药物正在做AD相关的临床试验。AD发病机制复杂,主流观点认为病因是β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白沉积造成的神经元大量死亡。即Aβ形成斑块,tau蛋白形成神经纤维缠结,共同危害神经元健康。然而,数十年来靶向这两个靶点的AD药物临床试验却鲜有成功。目前越来越多的临床与实验表明,AD的诱发主要来自于Aβ和tau的相互作用,而非单纯Aβ或tau引起,即Aβ和tau存在协同作用(Nat Neurosci. 2020;23:1183-93; Alzheimers Dement. 2017;13, 644–53;Cell Rep. 2019;29, 3592–604)。内表型网络是一类能够表征某一独立生物体系功能中间遗传特征的分子网络,可进一步发展为多种遗传学相关的疾病。此前方坚松博士等受邀药学顶级期刊 Medicinal Research Reviews 杂志(第一作者),发表了题为“Harnessing endophenotypes and network medicine for Alzheimer's drug repurposing”的前沿综述,提出了基于网络医学框架的AD内表型网络假说(Med Res Rev. 2020 ;40(6):2386-2426)。该假说认为复杂性疾病AD涉及多种病理机制,每一种病理机制可以抽象为一种内表型(Endophenotype),而这些表型可以同时参与多种疾病的发病机制。在此篇Nature Aging研究中,作者们旨在运用先前提出的内表型网络方法开展抗AD的药物重定位研究,并结合大规模的临床电子病历数据挖掘评估候选药物与AD疾病风险之间的关联性,同时结合体外AD细胞模型研究其作用机理(图1)。图1 基于内表型网络方法的抗AD药物重定位策略2主要发现研究团队首先通过整合144个高质量的AD种子基因用于构建Aβ与Tau互作内表型网络(图2),并使用最大连接子图LCC方法证明该网络具有显著的模块特征。接着证明了与单独靶向Aβ与Tau的药物相比,同时靶向Aβ与Tau蛋白的AD在研药物与多组学来源的AD疾病模型具有更为显著的AD网络近邻特征,即表现出与AD更好的病理相关性。基于此他们构建并论证了Aβ与Tau互作内表型网络能够很好的拟合AD的病理特征,并采用该网络模型预测了美国FDA的1608个已上市药物,发现了66个潜在的抗AD药物。图2 Aβ与Tau互作内表型网络进一步的分析发现老药西地那非为最优的候选药物,已报道的文献证据表明了西地那非能够显著改善多个AD转基因动物模型(APP/PS1和J20)小鼠的学习记忆能力(Br. J.Pharmacol. 2011; 164, 2029–2041; Neuropharmacology. 2013; 64, 114–123),同时也有两项小规模临床试验初步显示西地那非可能对治疗 AD 具有潜在益处(J. Alzheimers Dis. 2019;70, 163–170;J. Alzheimers Dis. 2017;60, 1351–1364)。然而,目前未见大规模回顾性队列研究显示其与降低AD风险相关。基于此,该团队利用MarketScan Medicare Claims数据库中2012 年至 2017 年的保险记录数据(包含732万人的临床电子信息)系统研究了西地那非服用人群与AD发病风险之间的关系。为了尽量降低混杂因素,共进行了三类基于药物队列的观察性研究:1) 西地那非服用者 vs.非西地那非服用者,2) 西地那非 vs.对照药物(地尔硫卓或格列美脲,未见AD相关的临床证据),以及 3) 西地那非与对照药物(氯沙坦或二甲双胍,已开展过抗AD临床试验)。对于每个队列比较,首先对数据进行了倾向评分分层(n = 10),并完成了分层前后的 Kaplan-Meier 曲线及其对数秩检验,以及 Cox 回归分析。结果表明,这五个药物流行病学分析揭示了服用西地那非对降低 AD 风险具有显著益处。紧接着,进一步地考虑疾病(常见并发症冠心病、高血压及二型糖尿病)因素、性别因素及年龄因素校正后,进一步揭示了服用西地那非对降低男性患AD风险显著相关。尽管如此,未来仍需要进一步设计随机对照临床试验去证实西地那非与AD之间的因果关系。为了进一步研究西地那非抗AD的分子机制,研究团队利用网络分析预测出西地那非抗AD的作用机制与影响Tau功能相关的蛋白(GSK3β与CDK5)有关,并在脂多糖刺激的人源小胶质细胞HMC3细胞模型上进行验证,发现了西地那非(30 和 100 μM)预处理能够降低GSK3β和 CDK5的磷酸化水平。同时在AD病人来源的多功能干细胞分化的神经元模型中,西地那非可显著减少了 分化的神经元中 p-tau 181 的积累。3总结本研究提供了一种基于网络的药物重定位综合方法,该方法结合了内表型网络发现、大规模AD患者数据分析,以及体外分子机制探讨,发现了具有降低AD发病风险的抗AD有效候选药物西地那非。该方法同样可用于研究用其它AD相关的内表型,如炎症和代谢功能障碍,同时也适用于其它神经退行性疾病。该研究还发现了除老药西地那非以外的其它众多潜在抗AD药物,未来将开展更多的临床前或临床研究去进一步发现它们的潜在应用价值。来源:DrugAI
Nat. Aging︱老药新用重磅发现——西地那非有助于预防或治疗老年痴呆

JMC:中国药科大报道首个IDO1/2双靶点抑制剂,为癌症免疫治疗注入新活力!

肿瘤免疫治疗是通过激活或调动机体自身的免疫系统, 从而控制与清除肿瘤, 是继手术、放疗和化疗后又一重要肿瘤治疗手段, 包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、过继免疫细胞治疗等多种方法。免疫检查点抑制剂(CTLA-4 和PD1/PD-L1 通路) 已经成为晚期非小细胞肺癌和黑色素瘤的一线治疗方法,但是,这些肿瘤免疫治疗药物的缺点也很明显,主要是在很多癌症治疗中应答率低且会产生不可避免的耐药作用。因此迫切需要研究和开发一种新颖的免疫治疗药物或者策略来提高应答率、改善患者的耐药问题从而改善癌症患者的治疗效果。而色氨酸 (Trp) 通过犬尿氨酸途径 (KP) 的分解代谢与肿瘤免疫逃逸有关,色氨酸(Trp)是人体的一种必需氨基酸,主要有2 条代谢途径,一条是经过色氨酸羟化酶催化生成5-羟色氨酸,另一条是经过犬尿氨酸途径生成犬尿氨酸(Krn),90%以上的色氨酸是经过犬尿氨酸途径代谢的。色氨酸代谢通路犬尿氨酸途径代谢酶包括 IDO1、IDO2和TDO(色氨酸-2,3-双加氧酶,Tryptophan-2,3-dioxygenase),IDO1、IDO2、TDO这3 种同工酶在结构、组织分布和底物特异性上表现出明显的不同,这些酶的活性增强能够使色氨酸过度生成犬尿氨酸,造成色氨酸缺乏的同时生成大量犬尿氨酸,从而抑制免疫系统。这三种同工酶中由于IDO1 分布广泛, 催化L-色氨酸活性高,所以被研究的最为广泛。IDO1在绝大多数癌症中经常过度表达,而 IDO1 过度表达与不良预后相关,大量临床前证据表明,表达IDO1的树突状细胞(DCs)主要通过降解色氨酸及其代谢产物介导免疫耐受,其结果是抑制效应T细胞增殖,诱导调节性T细胞(Treg)分化和活化。IDO1抑制剂作为免疫治疗剂的开发引起了相当多的关注,2017 年美国临床肿瘤学会年会上, IDO1 抑制剂被誉为肿瘤免疫治疗的下一个热点研究领域。已经开发出多款处于临床前或临床阶段的IDO1抑制剂,但是随着2018年4月万众瞩目的ECH-O301/Keynote-252试验失败,给IPO抑制剂泼了一盆凉水,ECHO-301(KEYNOTE-252)是一项随机、双盲、安慰剂对照研究,入组了706例不可手术切除或转移性黑色素瘤患者,按照1:1分组(根据PD-L1表达水平和BRAF突变状态和治疗情况对患者设置亚组),分别给予IDO1抑制剂epacadostat + PD-1 Keytruda VS单独使用Keytruda。主要终点包括PFS和OS,次要终点包括ORR、安全性和耐受性。数据显示加入epacadostat未能改善PFS(HR=1),改善OS的可能性也很小。 PD-1 Keytruda 联合 epacadostat虽然ECHO-301 项目失败, 但这并不代表IDO靶点不具有成药性,一些临床前研究表明,选择性 IDO1抑制剂的抗肿瘤作用可能会因绕过 IDO1 功能的替代机制而失效,这种替代机制可能就包括IDO2 和/或 TDO。虽然IDO1和IDO2是紧密相连和同源的,但IDO1和IDO2的作用并不是多余的。许多研究结果表明,在免疫调节中,IDO1和IDO2之间存在相互作用或协同作用。同时抑制 IDO1 和 IDO2 可能通过重新激活肿瘤微环境中的免疫细胞发挥协同和有效的抗肿瘤作用,遗憾的是,在此之前还没有 IDO1/2 双重抑制剂的报道。直到2021年12月2日,药物化学TOP期刊 Journal of Medicinal Chemistry 杂志报道中国药科大学设计并合成出高效 IDO1/2 双重抑制剂4t,它是第一个同时靶向 IDO1 和 IDO2 的有效抑制剂,其 IC50值分别为 27.6nM和140nM。IDO1 和 IDO2 虽然在人和小鼠中的氨基酸序列相似度为 43%,但是目前并没有选择性和强效的IDO2抑制剂可借鉴,也没有关于hIDO2酶或复杂结构的晶体学信息,hIDO2 的 3D 结构最初只能基于epacadostat结合的 hIDO1(PDB 代码:5WN8)共晶结构构建。epacadostat作为先导化合物,通过修饰氨磺酰氨基片段来发现 IDO1和 IDO2 双重抑制剂。最终发现化合物4t将对 IDO1 和 IDO2 的抑制活性提高到纳摩尔范围,IC50值分别为 27.6nM 和 140 nM。通过修饰epacadostat氨磺酰氨基片段得到4t作为 Trp 分解代谢酶,TDO 仅在肝脏中产生,以维持全身 Trp 水平以响应食物摄取。针对 TDO 酶的筛选表明4t 不具有 TDO 抑制活性。进一步的激酶选择性分析显示,4t在1μM时对371种激酶具有弱抑制活性或没有抑制活性。初步的机制研究表明,4t通过调节免疫反应的方式发挥抗肿瘤作用,4t (TGI = 69.7%)在 CT26 异种移植小鼠模型中表现出比 epacadostat (TGI = 49.4%)显着更强的体内抗肿瘤效力,突出了 IDO1/2 双靶点抑制剂在肿瘤免疫治疗中的优势。4t的综合性能目前的研究已经显示4t在癌症免疫治疗应用上的潜力,该项工作重点不同于以往的IDO1抑制剂,双靶点的抑制有望破解单一抑制IDO1所暴露出的临床效果局限性,值得进一步研究确认。来源:Drug Researc
JMC:中国药科大报道首个IDO1/2双靶点抑制剂,为癌症免疫治疗注入新活力!

实力靶点HER3:家族异类,却有异禀

人表皮受体(HER)蛋白属于受体酪氨酸激酶家族,在正常细胞和肿瘤细胞中均发挥作用。该家族由四个高度同源的成员组成,EGFR (ERBB1/HER1)、HER2 (ERBB2)、HER3 (ERBB3) 和HER4 (ERBB4)。每个成员都由与配体结合的胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和C端尾部组成。 当配体(表皮生长因子、神经调节蛋白等)与胞外结构域结合时,细胞信号传导启动。在正常情况下,这些受体介导细胞分裂、迁移、存活和器官发育。EGFR家族成员发生突变时,其产生的异常信号传导刺激细胞存活和生长,与癌症进展相关。尤其是EGFR和HER2,这两个受体被发现在多种肿瘤细胞中均有过表达或异常表达,因此针对这两个受体的研究较多,目前已经有多种靶向此两种受体的单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂上市。HER3:EGFR家族里的“异类”EGFR受体发挥作用主要机制是与自身或家族其他成员形成同源或异源二聚体,然后激活下游信号通路。当在静息状态时,HER受体以无活性单体形式存在,形成二聚体有关的结构被折叠在单体分子内部从而阻碍二聚体的形成;当受体与配体结合时,相关结构变构后受体被激活,和其他受体结合形成同源或异源二聚体,胞内结构域的酪氨酸激酶/磷酸化酶活性增强,促进下游信号蛋白的募集,从而启动不同的信号级联反应。HER3可以说是HER家族的“另类”成员。首先,它没有或几乎没有胞内酪氨酸激酶活性。它的激酶活性比完全激活的EGFR弱1000倍。其次,其配体包括神经调节蛋白 1(NRG-1)和神经调节蛋白 2(NRG-2),并且配基活化后HER3不能形成同源二聚体,只能与另一受体形成异源二聚体来诱导下游C端磷酸化。HER3优选的二聚伙伴是EGFR和HER2,其次是HER4(图 1)。HER3还可与一些非EGFR家族受体形成二聚体,包括MET因子受体和FGFR2 。11个HER3酪氨酸磷酸化位点中有6个是PI3K的直接结合位点,使得HER3成为PI3K/蛋白激酶 B (AKT) 信号传导的强激活剂,这一信号通路对癌细胞存活发挥重要作用。HER3还激活MAPK信号传导,刺激细胞增殖。 HER3在癌症中过表达且促进肿瘤耐药的发生HER3在各种癌症中普遍表达,包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、肺癌、皮肤癌和胰腺癌。且其高表达也与疾病进展和/或预后不良有关。与其他EGFR家族成员相比,HER3单独过表达时并不致癌。但HER2:HER3异源二聚体在所有可能的EGFR家族二聚体中具有最高的转化能力 。二聚体优越的致癌能力使HER3在HER2介导的多种类型的癌症发生中发挥重要作用。此外,HER3过表达会对多种治疗药物产生耐药性。研究表明HER2:HER3介导的信号转导与EGFR酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)、吉非替尼在头颈癌和乳腺癌中的耐药性相关。在结直肠癌中,HER3配体,NRG1,以及HER2:HER3二聚物的增加使患者对EGFR抗体西妥昔单抗产生耐药。另外,HER3表达也可导致激素治疗耐药。单克隆抗体和小分子TKIs目前已成为多种EGFR、HER2表达肿瘤必不可少的治疗手段。由于激酶活性较低,HER3靶点长期未引起重视。近年来,随着HER3在肿瘤进展和耐药中的重要性逐渐显现,HER3越来越受到人们的关注。而然,靶向HER3的肿瘤药物研发并不顺利,失败率高达(52%,16/31),至今无新药获批上市。主要是由于HER3本身结合力较低,不具有如HER2等其他家族成员的内在激酶活性,且没有合适的反映患者HER3激活与否的Biomarker(无法实现有效的患者筛选),进而给药物研发带来非常大的困难。面对屡屡失败,安进(patritumab)、AstraZeneca(sapitinib、KTN3379)、诺华(elgemtumab)、罗氏(lumretuzumab)等跨国药企均终止了各自管线中HER3靶向药物的开发。但仍有企业将该靶点药物推向了临床。经检索医药魔方Nextpharma数据库,在研产品涉及单抗、双抗、抗体偶联药物、细胞疗法、癌症疫苗等新型疗法。 全球进展最快的HER3双抗目前全球范围内处于临床研究阶段的HER3双靶点双特异性抗体仅为SI-B001和MCLA-128,包含HER3靶点的双抗药物竞争格局如下表所示:来源:医药魔方NextPharma百利天恒药业开发的SI-B001是全球范围内基于HER3靶点进展最快的双特异性抗体,也是全球首个进入临床的HER3×EGFR双抗。它可同时结合肿瘤细胞上的EGFR×EGFR同源二聚体和EGFR×HER3异源二聚体。从而在抑制EGFR×EGFR同源二聚体驱动的肿瘤生长转移的同时,通过抑制EGFR×HER3异源二聚体阻断肿瘤的逃逸与耐药,获得更好的ErbB家族信号通路抑制效果,杀伤EGFR基因驱动的肿瘤细胞,实现更强更持久的肿瘤杀伤效果。截至2021年9月9日,SI-B001已完成49例患者的给药。SI-B001安全性较好,不良反应大多较轻微。初步的临床试验结果显示,SI-B001在EGFR/ALK 野生型NSCLC的肺鳞癌后线(中位4线)治疗中表现出积极的疗效,DCR为87.50%(7/8),PR为12.50%(1/8);NSCLC 2线化疗药物多西他赛的历史数据,DCR为48.54%(50/103),其中PR为5.82%(6/103)。由前文可知,NRG-1是与HER3结合的配体,NRG1基因重排产生的融合蛋白主要保留活性EGF样结构域,该结构域与HER3结合导致HER3-HER2的二聚化,通过PI3K-AKT途径激活下游信号传导。NRG1基因融合是在胰腺癌和肺腺癌在内的多种癌症中发现的致癌驱动因素。Merus开发的zenocutuzumab(MCLA-128)是全球首个进入临床的HER3×HER2双抗。该抗体的一个臂与HER2受体结合,另一个臂有效阻断HER3与其配体NRG1或NRG1融合蛋白相互作用。从而发挥抗NRG1阳性肿瘤疗效。 代号为eNRGy的I/II期研究共纳入了61例NRG1阳性胰腺、NSCLC及其他肿瘤患者。2021 ASCO大会公布的数据显示,45例疗效可评估患者的ORR为29%。NRG1融合阳性胰腺癌患者ORR为42%,NRG1融合阳性NSCLC患者ORR为25%。首款步入临床的HER3 ADC药物全球约25%-30%的肺癌患者存在EGFR激活突变,据估计,所有原发性NSCLC肿瘤中约有83%表达HER3蛋白,这可能与肿瘤转移发生率增加、存活率降低和对标准治疗药物耐药有关。第一三共开发的Patritumab deruxtecan(U3-1402)是一种first-in-class的下一代抗体偶联药物(ADC),由靶向HER3的全人源免疫球蛋白G1单克隆抗体patritumab、稳定的可裂解四肽Linker 和拓扑异构酶I抑制剂(依沙替康衍生物)组成。2021 ASCO大会上,第一三共公布了U3-1402治疗存在EGFR突变和EGFR TKI经治的局部晚期或转移性NSCLC患者的I期U31402-A-U102研究数据。入组患者此前中位治疗线为4线,全都接受过TKI治疗,86%曾接受奥希替尼治疗。中位随访10.2个月时,经BICR评估,U3-1402(5.6 mg/kgIV Q3W)ORR为39%,1例CR,21例PR,19例SD。此外,U3-1402在EGFR TKI耐药患者中显示出抗肿瘤活性。23例已知EGFR相关耐药 (不包括T790M)患者经证实的ORR为35%,13例EFGR非依赖性耐药患者ORR为46%。21例耐药机制不明患者ORR为38%。基于以上数据的支持,第一三共新开了U3-1402治疗接受EGFR TKI和铂类化疗后疾病进展且存在EGFR突变NSCLC患者的全球性、关键II期临床研究(NCT04619004)。此外,U3-1402单药或联合奥希替尼用于未接受铂类化疗,经奥希替尼单药治疗后疾病进展且存在EGFR突变NSCLC患者的I期研究(NCT04676477)正在进行中。U3-1402用于HER3表达转移性乳腺癌(NCT02980341)和转移性结直肠癌(NCT04479436)的临床研究也正在进行中。此外,还有多款靶向HER3的单抗、细胞疗法、疫苗处于早期研发阶段。国外企业Elevation Oncology(seribantumab)、Hummingbird(HMBD-001)、AVEO Pharma(AV-203)、Isu Abxis(barecetamab)以及国内的上海生物制品研究所(Anti-HER3 mAb)、英诺迈博(YN04E)均在开发HER3单抗。其中,上海生物制品研究所开发的产品已于2019年7月在国内获批临床。此外,Leucid Bio正在开发EGFR/HER3/HER2靶向的CAR-T疗法LEU-001,Duke University开发的HER3癌症疫苗pING-hHER3FL正在开展I期临床研究。来源:医药魔方
实力靶点HER3:家族异类,却有异禀

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