提起近年新药研发/投资中的热点，双特异性抗体要算一类。近年来，可以看到涉及双抗领域的商业合作与授权交易日见活跃，大量的制药企业正踏入这一领域。仅罗氏就通过收购/控股持有了近10款在临床阶段的双抗产品，安进和强生公司也不遑多让，分别拥有10款和8款双抗候选药,双抗药物俨然已成为这项大药厂的重要资产之一。而在双抗布局“热潮”下，相应的临床开发得到快速推进，迄今为止，已有超100多种双抗药物进入临床阶段。
双抗研发加速度
双抗是指拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。基于双抗在靶向两个抗原时带来的潜在协同效应，促进了企业研发布局的热衷。
双抗的繁荣体现在近几年申报临床产品的集中爆发。2000年，每年大约只有一个双抗进入临床，在2010年代前半期，每年约有六个。在过去6年里，每年平均有27个双特异抗体进入临床。
据今年8月发表在学术期刊EMBO Molecular Medicine的一篇名为The state of the art of bispecific antibodies for treating human malignancies研究分析结果显示，2010年-2020年期间，全球范围内共开展了308项双抗相关的临床研究，总计涉及126种双抗药物。而自2014年开始，每年新增双抗临床试验数量就保持了20%的高速增长。
目前我国是涉足双抗研究的第二大国家。自2017年以来，研发布局明显加速。处于各个不同阶段（I/II期和II/III）的临床研究设计的数量均逐渐增加。同时，获监管部门批准进入临床试验的双抗数量也达到创纪录水平。据药智数据显示，国内已有60余款双抗进入临床阶段，其中最快的已走入上市阶段。
双抗设计日新月异
虽有相比单抗的明显优势，但双抗在分子设计、筛选优化、制备工艺等多方面的技术难度更具有挑战性。
双抗在自然界并不存在，需要通过重组DNA技术或细胞融合技术人工制备。双抗在结构上相比单抗更加多样。双抗根据是否具有Fc区可以分为全长双抗和片段双抗，根据结构左右对称可以分为对称结构和非对称结构，根据抗原结合区域的数量可以进一步分为二价、三价、四价或更多价构型。目前，已知至少有100多种双抗结构被报道。同时也因为双抗这种药物结构的特殊性和多样性给生产工艺与质控提出了巨大的挑战，双抗研发中的二硫键错配、稳定性差、免疫原性高、分子聚合、半衰期短等问题屡见不鲜。
双抗生产挑战严峻
由于双特异性抗体早期研发表达困难，稳定性差，生产工艺复杂；需要筛选大量的不同双特异性抗体分子后才能确定成药分子，研发成本明显高于单抗。
“错配”是双抗生产中出现的最大难点。双抗设计主要是通过共表达两条不同的重链和两条不同的轻链，来实现可以同时特异性结合2个不同抗原或两个不同抗原表位的目的。如果允许这四条链之间随机配对，理论上有可能产生10余种不同组合，而其中只有一种是正确的双抗产物。因此生产过程中，所能获得目标双抗产物的表达量相对较低。
此外，错配产物间的生化特性也多为相似，这进一步增加分离目标双抗产物的难度。除了错配问题外，双抗生产过程中更容易形成蛋白聚体，此类物质会影响双抗的功能活性、改变其药学性质，诱发患者体内产生不良的免疫原性反应。这些问题的存在对于要在有限的时间内开发出高表达系统的细胞株和稳定的生物工艺提出了严峻挑战。
跟单抗相比，由于双抗的杂质组成更复杂多样，特别是杂质在结构上和物化特性上跟目标双抗产物之间还非常接近，使得下游工艺开发更是困难重重。双抗的杂质组成中除了常见的宿主细胞蛋白和宿主细胞基因，还包括各式各样错配产物，抗体片段和聚合物。以不对称双抗为例（如果允许四条链之间随机配对），在上清液中的错配产物可能占到总蛋白表达量的90%以上。
此外，双抗生产过程中产生的其他产品相关杂质，如聚集体和变异体等，它们在某些理化性质如疏水性和净表面电荷方面等方面与目标双抗产物本身也十分相似，而一般为了去除这些杂质，需要额外增加一步层析环节。
来源：生物制药小编
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