JITC：C反应蛋白先升后降，可能预示肺癌免疫治疗大获成功！

近年来，免疫治疗为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了曙光，但是并非所有患者都能从治疗中获益。因此，有效的生物标志物对于预测免疫治疗的疗效至关重要，PD-L1表达水平就是目前使用比较广泛的标志物，然而其预测性能还不够理想。

于是研究者把目光投向了炎症，因为它在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用，例如常用的全身炎症标志物——C反应蛋白（CRP）。已有研究表明，CRP与多种恶性肿瘤的预后，及与接受免疫治疗的患者临床结局有关，可能成为免疫治疗的生物标志物，且在转移性肾细胞癌中，免疫治疗后CRP的动态变化与患者对治疗的应答有关。

那么CRP的动态变化，是否也能预测NSCLC患者对免疫治疗的应答呢？

带着这一问题，来自德国波恩大学医院的Tobias Bald教授领衔的团队开展了一项同时包含回顾性和前瞻性队列的研究，评估了CRP动态变化在接受免疫治疗的NSCLC患者中的预测价值，这项研究成果近日发表在《癌症免疫治疗杂志》（Journal of ImmunoTherapy for Cancer）上。

研究发现，CRP的动态变化可以预测NSCLC患者对免疫治疗的反应，其中被定义为CRP突发反应，即CRP先升后降的患者，提示预后更好的总生存期（OS）等指标都明显更好，而且只需要动态检测CRP并随访4周，就能较为准确地预测疗效。

研究人员纳入了接受免疫治疗的两个独立NSCLC患者队列：发现/回顾性队列（N=105）和验证/前瞻性队列（N=108）。检测这些患者在免疫治疗开始前30天内（基线水平）、后30天内和治疗过程中的血清CRP水平。

根据CRP的动态变化情况，研究将患者分为三组：CRP突发反应者：CRP水平在免疫治疗后1个月内升高超过基线至少一倍，随后在3个月内下降至基线以下；CRP反应者：CRP水平在3个月内下降≥30%；其余为CRP无反应者。

三组患者的年龄、性别等基线特征和PD-L1肿瘤比例评分（TPS）无统计学差异。在回顾性队列中，有31.4%（N=33）的患者为CRP无反应者，39.0%（N=41）为CRP反应者，29.5%（N=31）为CRP突发反应者。三组的中位无进展生存期（PFS）分别为2.6，12.1和9.2个月，中位OS分别为11.8，28.2和21.5个月。这提示CRP反应/突发反应与免疫治疗后的PFS和OS延长有关。

回顾性队列中三组的中位PFS和OS

为了验证这一结论，研究者们又分析了前瞻性队列中的数据。与回顾性队列有类似，前瞻性队列中有37.0%（N=40）的患者为CRP无反应者，36.1%（N=39）为CRP反应者，26.9%（N=29）为CRP突发反应者；三组的中位PFS分别为2.4，8.1和14.3个月，中位OS分别为6.6，18.6和32.9个月，与回顾性队列的发现基本一致。

前瞻性队列中三组的中位PFS和OS

Cox回归分析显示，与CRP无反应者相比，CRP突发反应者的死亡风险降低了78%（HR=0.22, 95% CI: 0.10-0.48, p<0.001）。另外，三组的客观缓解率（ORR）也存在显著差异，分别为22.2%，44.4%和60.0%（p=0.0212）。

前瞻性队列中三组的ORR

以上两个独立队列的结果表明，免疫治疗后CRP的动态变化可以预测免疫治疗的疗效，并与NSCLC患者的预后相关。

接下来，研究者们还分析了不同组织学类型的患者的CRP动态变化与免疫治疗疗效的关系，结果显示CRP的动态变化对腺癌和鳞癌都具有预测价值。

值得注意的是，在前瞻性队列中，不管是在第几线接受免疫治疗，CRP的动态变化都与患者的预后相关，但是其对预后的影响在接受一线免疫治疗的患者中更为明显：与CRP无反应者相比，CRP突发反应者的进展和死亡风险降低了约90%。

在两个队列中，大多数接受免疫+化疗的患者接受了含铂双药化疗，在回顾性队列中，只有少数患者（N=8）接受了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇的治疗。研究者们注意到，CRP动态变化对同步化疗和同时使用糖皮质激素（泼尼松龙10mg或等效剂量的其它糖皮质激素）的患者没有预测价值。

两个队列中三组患者对免疫治疗的反应

CRP动态变化常规的分组间隔需要检测至免疫治疗12周后。但是研究者们发现，在前瞻性队列中，检测基线和免疫治疗开始后第1、2、4、6、10周的CRP水平，可以更详细地了解CRP的动态变化情况。

免疫治疗后CRP水平的动态变化

可以看出，CRP突发反应者的CRP水平在第1周内急剧升高，随后在4周左右下降至基线水平。在免疫治疗开始4周后，三分之二的CRP突发反应者和90%以上的CRP反应者已经可以被正确分类了。而且，当把观察期改为4周时，CRP的动态变化仍然可以预测免疫治疗的疗效。

与常规的12周的观察期相比，4周的观察期可以更早期地预测患者对免疫治疗的反应。在临床上利用早期CRP动态变化，可以更早地协助医生评估疗效和调整治疗方案。

早期CRP动态变化与患者预后的关系  A、B：所有患者；C、D：接受单药免疫治疗的患者

总的来说，血清CRP水平可以预测NSCLC患者对PD-1/L1抑制剂治疗的反应和预后。将CRP动态变化的观察期改进为4周，可以提高CRP的早期预测能力和临床价值。

血清CRP检测在临床上已经有广泛应用，因此早期CRP的动态变化有望成为一种易于确定、低成本和非侵入性的生物标志物，可以考虑对接受免疫治疗的NSCLC患者开展常规检测，后续也值得在其他肿瘤类型的患者中进一步研究。

来源：奇点肿瘤探秘