小核酸赛道，正在上演一场真实的“资本盛宴”。2025年，小核酸领域BD交易总金额已突破300亿美元，创下历史新高。全球已上市小核酸药物总销售额突破71亿美元，同比增长近40%。
凭借直击“不可成药”靶点、极高的研发效率、长效治疗优势等，小核酸药物已被视为继小分子、抗体药物后的第三大药物类型。目前，FDA已批准近20款小核酸药物在全球范围内上市。
不过，由于GalNAc等递送系统的局限性，目前超过90%获批的小核酸药物集中于肝脏靶向，而人类约90%的致病基因却表达于肝外组织。这意味着，阿尔茨海默病、心力衰竭、慢性肾病等大量未满足的临床需求，仍处于核酸药物的“无人区”。因此，走出“肝脏舒适区”，成为小核酸药物下一步的攻坚方向。而这一切的前提，在于肝外递送技术的突破。
GalNAc的荣光与隐忧
小核酸药物是一类由十几个至几十个核苷酸组成的短链核酸分子，通过干预信使RNA（mRNA）的表达，从源头上调控致病蛋白的生成，从基因源头精准干预致病蛋白的生成，实现“治标又治本”的治疗效果。而且小核酸药物理论上可以靶向人类基因组中所有致病基因，这种全新的药物设计逻辑，让许多曾经“不可成药”的靶点迎来了被攻克的可能。
根据作用机制不同，小核酸药物包括RNAi药物（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）以及核酸适配体等。其中，ASO和siRNA是目前技术最成熟的两大类别。
虽然目前小核酸药物研发如火如荼，且全球已有19款（踢除已退市）小核酸药物获批上市，但小核酸药物的研发却经历多次起落。与小分子、蛋白药物不同，小核酸如果未经制剂化处理，直接进入体内后会被快速降解，无法到达靶向部位。而且小核酸分子携带大量负电荷，且亲水性强，难以穿透带负电荷且为脂质双分子层的细胞膜，到达细胞内部。因此如何将小核酸药物精准送达疾病部位，并保持活性，成为小核酸药物研发成功的关键。
纵观小核酸药物发展史，很大程度上就是递送技术的迭代史。脂质纳米粒（LNP）是小核酸递送首个获得成功的技术平台。2018年，Alnylam的siRNA药物Onpattro（patisiran）成功获FDA批准上市，成为全球首个利用LNP递送技术的小核酸药物，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-PN），打破了小核酸药物在递送难题凸显和资本相继退出的黑暗时期。LNP可安全、高效将核酸递送至肝脏靶细胞的作用得到有效证明。
作为小核酸递送首个获得成功的平台，LNP虽然解决了核酸易降解、难入胞等难题，但其存在内体逃逸效率低、免疫原性与安全性风险等，例如LNP的脂质成分或封装的核酸可能激活免疫系统，引发炎症反应或细胞因子释放综合征（CRS）等。
为了克服这些局限性，GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶联技术应运而生。Alnylam公司的脱颖而出，正是源于对这一瓶颈的突破与管线策略的精准落地。
GalNAc 是唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的高亲和力配体，而 ASGPR 在肝细胞膜上高度特异性、高密度表达。这意味着，将GalNAc与siRNA偶联，就能实现对肝脏的精准靶向递送。2019年，Alnylam的Givosiran获批，用于治疗成人急性肝卟啉症（AHP），成为历史上首个获批采用GalNAc偶联技术的siRNA药物。
而GalNAc技术也凭借其卓越的肝脏靶向效率、安全性和用药便利性，成为当前siRNA药物开发的主流和首选（2019年之后获批的siRNA药物均采用了该技术）。其中，Alnylam公司已上市的6款siRNA药物中，5款均应用了GalNAc偶联技术，展现出碾压式的平台化孵化能力。
GalNac递送系统的突破，让小核酸药物实现了高效、低毒的肝脏靶向递送，适应症从罕见病成功扩展至常见病，也催生了多个重磅品种。例如诺华/Alnylam上市的全球首款siRNA超长效降脂药——Leqvio（英克司兰钠，Inclisiran）2025年销售额飙至11.98亿美元，同比增长57%，跻身“重磅炸弹”药物行列。
GalNac递送系统虽然使小核酸药物迎来爆发期，但它只解决了肝脏递送问题。肝脏以外的靶向递送——无论是中枢神经系统、骨骼肌、肾脏还是肺部，仍是制约行业扩容、适应症拓展的核心障碍，目前全球尚未有通过全身给药实现特异性肝外靶向递送的小核酸新药上市，这也成为行业亟待突破的方向。
攻坚肝外递送，全球药企抢滩布局
走向肝外，挑战被无限放大。肝外组织生理屏障极其严密且异质性强：血脑屏障（BBB）使全身给药后脑组织浓度仅为肝脏的万分之一；肾脏面临复杂的滤过屏障与快速清除；心肌细胞药物摄取能力弱；脂肪组织则因血供稀少导致水相扩散受限等。因此，打破“肝脏依赖”，实现全身多器官精准靶向，已成为下一代核酸药物定义竞争格局的核心共识。
面对肝外递送的高墙，全球跨国制药巨头与前沿Biotech正多路并进，通过配体偶联、多肽修饰、抗体偶联（AOC）、LNP工程化及外泌体等策略，向中枢神经、肌肉、心脏、脂肪及肺部等组织发起冲锋。
中枢神经系统（CNS）递送：跨越血脑屏障的智取
CNS递送的最大障碍是血脑屏障（BBB）。Alnylam凭借C16亲脂性修饰技术突破屏障，依托该技术平台，其开发的早发性阿尔茨海默症管线ALN-APP（即Mivelsiran）在I期临床中展现出高达79%的Aβ蛋白降幅，疗效持续12个月，展现出良好的临床潜力，是全球首个在人脑内实现基因沉默的siRNA疗法。
国内艾码生物则另辟蹊径，利用旗下IVSA平台以肝脏为“生物反应器”，合成siRNA并自组装为分泌性外泌体，能够自然穿越BBB，将 HTT siRNA 递送至大脑细胞。公司旗下产品ER2001已成为国内首个进入临床的静脉给药CNS靶向siRNA。
肌肉与心脏递送：攻克摄取低下的难题
肌肉与心脏是遗传病与慢病的重镇。Avidity公司凭借抗体-寡核苷酸偶联（AOC）平台，攻克肌肉递送瓶颈，其治疗1型强直性肌营养不良（DM1）的AOC 1001已进入III期临床，靶基因敲低达46%。
心脏递送方面，国内尧景基因基于独家筛选的心肌细胞特异性高表达受体X，开发出STT-Cardio平台，在小鼠实验中实现了超过95%的心脏基因敲低，持续时间超60天，远超同类技术。
瑞博生物的RiboPepSTAR平台则在心肌递送中展现出高度选择性，动物模型试验中，1mg/kg低剂量即可实现约80%的靶基因沉默，且在肝肾中几乎无脱靶。
代谢与肾脏递送：唤醒沉默的器官
脂肪递送被视为下一代代谢疾病与肥胖治疗的重要方向。Arrowhead的TRiM平台在脂肪靶向药物ARO-ALK7的I/IIa期临床中，使脂肪组织ALK7 mRNA敲低94%，内脏脂肪显著降低14.1%。
瑞博生物的RiboPepSTAR平台，在非人灵长类中实现了高达96%的脂肪组织靶基因敲低，疗效维持超85天。
肾脏递送则面临滤过与毒性双重挑战。Judo Bio公司开发的STRIKER平台，利用Megalin 受体能够将 siRNA 特异性地递送到肾脏的近端小管上皮细胞（PTECs），实现70%的靶基因敲低。
瑞博生物的肾靶向平台则实现了siRNA在肾近端小管的高效特异性富集，“肾肝比”超数百倍，靶基因抑制率近80%，其候选药物SR103已进入IND申报阶段。
肺部与mRNA靶向：LNP的工程化重塑
对于mRNA药物，传统LNP的“肝脏趋向性”是其最大枷锁。通过电荷修饰与吸入给药，LNP正实现肺靶向突破。Arcturus的LUNAR平台通过雾化吸入将mRNA递送至肺部治疗囊性纤维化，已进入II期临床。
国内中科院团队开发的SELECT平台，更进一步在mRNA骨架中引入miRNA靶点，实现了从“器官水平”向“细胞水平”的精准双重靶向，在肺转移瘤模型中抑瘤效果显著。
产业化卡点与中国力量的突围路径
总之，肝外递送能力已成为衡量企业核心竞争力的关键标尺。在全球技术竞速中，中国小核酸企业正加速缩短差距，甚至在局部领域实现领跑。然而，中国小核酸产业仍面临产业化的严峻考验。
递送技术的转化鸿沟
尽管国内企业在肝外递送的专利与临床前数据上屡有突破，但从动物模型到人体的转化成功率极低。递送技术的突破不能仅靠“论文数据”，内体逃逸率、跨物种稳定性及人体内生物分布的验证，需要漫长的试错与巨大资金投入。
CMC工艺与供应链的脆弱性
小核酸固相合成在放大过程中面临杂质谱变化、收率衰减与成本失控等痛点，临床前毫克级工艺的漂亮数据往往难以在公斤级量产中重现。更致命的是供应链风险：合成所需的亚磷酰胺单体等核心原料高度依赖海外供应商，地缘政治波动随时可能导致断供。破局之道在于CMC前置，在早期设计阶段即启动工艺放大与杂质谱研究。
全球监管与临床策略的重塑
美国国会已释放信号，要求FDA不得接受或依赖来源于中国的早期临床数据。这意味着国产管线出海在IND阶段即需规划多中心临床，甚至直接在海外设立运营节点。
小核酸药物正迎来从“肝脏专属”迈向“全身覆盖”的历史性拐点。肝外递送技术的全面突围，不仅是科学层面的里程碑式胜利，更将重塑全球药物研发格局，将核酸药物从罕见病的小众领域推向心血管、神经退行性疾病与代谢综合征等千亿级慢病市场。未来十年，谁掌握肝外递送技术，谁就掌控核酸药物的未来。
对于中国创新力量而言，这既是前所未有的机遇，也是脱胎换骨的考验。凭借在多肽筛选、AOC及LNP工程化等领域的积极布局，中国企业已具备了与国际巨头同台竞技的技术底座。然而，只有当原创递送平台、稳健的CMC体系与全球多中心临床策略形成闭环，中国小核酸产业才能真正完成从“BD叙事”到“价值兑现”的蜕变，为全球患者提供属于中国的创新治疗方案。
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