蛋白质降解/PROTAC先驱—Arvinas, Inc.

$Arvinas Holding Company LLC(ARVN)$ $C4 Therapeutics, Inc.(CCCC)$ $Kymera Therapeutics, Inc.(KYMR)$ 

前言

Arvinas专注于靶向蛋白质降解的嵌合体（PROTAC）技术，是全球第一个将此技术的药物推向临床阶段的公司，PROTAC可以降解传统小分子疗法“不可靶向”的蛋白质，是一种新型的药物开发策略。

01 基本面分析

1.1 公司基本介绍

Arvinas创立于2013年，总部位于美国康涅狄格州。 公司专注于靶向蛋白质降解的嵌合体（Proteolysis-targeting Chimeras, PROTAC）技术，利用人体自身的天然蛋白降解系统（Ubiquitin-proteasome System， UPS）来选择性降解和去除致病蛋白质。 公司于2018年9月26日在纳斯达克上市，发行价16美元，上市时市值约为5.14亿美元。

1.2 公司技术介绍

要说当下最热门的新型灭癌技术，靶向蛋白质降解绝对可以排进前三。 在2019年底，Arvinas披露的部分I期结果中，均没有出现剂量限制毒性，安全性非常好，也给这个方向的研究者和投资者带来了极大的信心。

PROTAC的结构看起来像一个哑铃，通过一个连接器（linker）连接目标蛋白的配体以及E3泛素连接酶（E3 ubiquitin ligase）的招募配体。 也就是说，PROTAC小分子连接体的一端与靶向蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。 E3泛素连接酶通过将一种叫做泛素（ubiquitin）的小分子蛋白贴在靶向蛋白上，将其标记为缺陷或受损蛋白，就好像是给“垃圾”打上了可回收的标记，之后，细胞的蛋白粉碎机（即蛋白酶体, Proteases）会处理掉被标记的靶蛋白。

PROTAC药物作用机制，资料来源：Nature

那么，PROTAC相比其他技术有什么独特之处呢？

常规的小分子和抗体药物只能靶向人体中约10-20％的蛋白质，有超过80%的肿瘤靶点目前仍无法用传统的抑制剂解决，由于PROTAC药物所具有的催化特性，调动的是人体自身的天然蛋白降解系统UPS，因此可以针对“不可成药”或“难以成药”的靶点进行药物开发。 另外，目前的肿瘤靶向药耐药问题比较严重，主要由于靶蛋白突变导致传统抑制剂的结合力降低，而PROTAC技术无需高结合力即可高效降解靶蛋白。

PROTAC与小分子抑制剂和基因药物的对比，资料来源：Arvinas公司公告

Arvinas利用 PROTAC Discovery Engine平台可以快速筛选新药物，并推进至临床。 主要分为三步： （1）Arvinas使用先进的筛选功能，筛选连接酶和目标蛋白的配体； （2）利用计算建模和最先进的蛋白质组学能力快速设计PROTAC； （3）通过“Arvinas Rules”对药物属性的认知，包括穿越血脑屏障和人体口服的生物利用度，并凭借Arvinas对药代动力学（Pharmacokinetics, PK）和药效学（Pharmacodynamics,PD）的深入理解，将降解剂做成药物。

PROTAC Discovery Engine平台，资料来源：Arvinas公司官网

1.3 研发管线

Arvinas产品管线主要集中在肿瘤学，并选择神经科学作为第二大专注方向，包括针对阿尔茨海默症罪魁祸首Tau蛋白的研究项目和针对α-突触核蛋白（治疗帕金森）的研究项目。目前， Arvinas有两个临床试验正在开展，均为肿瘤领域：ARV-110用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）和ARV-471用于治疗局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性的乳腺癌患者。

公司Pipeline，资料来源：Arvinas公司官网

ARV-110是全球首个PROTAC药物，也是首个进入临床阶段的口服PROTAC药物，选择性靶向降解雄性激素受体（AR），用于治疗mCRPC。 根据Arvinas的信息披露，前列腺癌是美国男性因癌症死亡的第二大原因，目前主要的治疗方式有两种，降低激素水平或者针对雄性激素受体靶点（AR），对应的药物分别是阿比特龙（Abiraterone）和恩杂鲁胺（enzalutamide）。 但目前一线的治疗药物效果较差，15-25%的患者对阿比特龙和恩杂鲁胺等第二代激素治疗没有反应 。

阿比特龙和恩杂鲁胺作用原理，资料来源：Arvinas 公司官网

为了改善当前的治疗选择，ARV-110利用UPS降解在前列腺癌细胞增殖过程中起关键作用的AR蛋白，并且无需通过“占据”受体来抑制其功能，可以减少药物的耐药性。 在Arvinas公布的最新的I期临床试验摘要中，有22例患者参与试验，给药剂量分为4组，有3名患者出现了3级剂量限制毒性（Gr），其他均小于3及，表明ARV-110具有可接受的安全性。 作者认为，作为一个原创性的小分子药物，首次进入人体就展示了可接受的耐受性，已经实属不易，确定最大耐受剂量（MTD）和II期试验推荐剂量（RP2D）将会是接下来试验中的核心工作。

ARV-110的I期临床试验安全性数据，资料来源：Arvinas公司公告

ARV-471用于治疗局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性的乳腺癌患者，乳腺癌是女性癌症发病率第二高的癌种，其中80%的患者是雌性激素受体（ER）阳性。

ARV-471动物试验数据，资料来源：Arvinas公司公告

在Arvinas公布的动物试验中，ARV-471在10mpk和30mpk剂量水平下对ER的抑制率达到了79%和88%，而对比氟维司琼（Fulvestrant, 一种雌激素受体拮抗剂）在200mpk剂量下的抑制率仅为63%。

02 资本市场

2.1 融资情况

据公开信息统计，Arvinas在一级市场总共筹集了1.12亿美元，主要投资方为Canaan Partners和RA资本管理公司（RA Capital Management），国内的高瓴资本参与了C轮投资。

Arvinas一级市场融资情况，资料来源：公开资料整理

Canaan Parters是美国老牌风投机构，成立于1987年，主要投资于IT和医疗健康领域。 RA Capital是来自波士顿的国际顶级投资顾问公司，被投公司包含传奇生物、Atea（新冠病毒口服药研发商）、Novavax（新冠疫苗主要研发公司之一）等明星企业。

2.2 财务情况

截至目前，Canaan Parters和RA Capital仍持有Arvinas 20%以上的股份。

Arvinas股权结构，资料来源：Arvinas公司公告

截至2020年6月30日，Arvinas账上现金和市场化证券为2.43亿美元，净资产1.98亿美元，短期内无资金压力，足以支撑2个先导产品的I期试验。

Arvinas资产状况，资料来源：Arvinas公司半年报

03 小结

作者认为，PROTAC作为靶向蛋白降解这一方向的先导性技术，在安全性已经得到验证的情况下，如果Arvinas未来的临床数据能进一步验证有效性，那么PROTAC领域的火热程度将会达到一个新的高度，更多的科学家和投资者会投身该领域。同时，PROTAC技术可以触达80%无药可及的肿瘤靶点，有望开拓一个比目前全部靶向药还要广阔的市场。

近几年来，Arvinas已经集齐了基因泰克、辉瑞、拜耳三家巨头的战略合作，充分体现了市场对Arvinas产品的认可。目前，越来越多的国内外企业投身这一领域，Arvinas如果能保持住领先地位，未来市值必然会有更大的提升。

Arvinas的战略合作，数据来源：Arvinas公司公告