美股上市公司分析—Repare Therapeutics

$Repare Therapeutics Inc.(RPTX)$

前言

Repare Therapeutics是一家致力于开发新型合成致死（synthetic lethality）靶向疗法的生物技术公司，通过寻找肿瘤细胞的基因缺陷，为患者开发新型的精准肿瘤药物，本文将对公司进行详细的介绍。

01 基本面分析

1.1 公司基本介绍

Repare Therapeutics成立于2016年，总部位于马塞诸州剑桥市，该公司主要基于新型合成致死原理开发新型精准肿瘤药物。 Repare的方法整合了来自细胞生物学领域多个方向的研究见解，包括DNA修复（DNA repair）和合成致死（synthetic lethality）。 公司于2020年6月19日在纳斯达克上市，发行价为20美元，当日开盘价为32.05美元，较发行价上涨60.25%； 以开盘价计算，Repare市值为10.86亿美元 。

1.2 公司技术介绍

合成致死是指存在两个基因，当其中一个基因突变或不能表达时，另一个基因存在代偿机制，细胞仍能存活。而当两个基因同时突变或不能发挥作用时，将导致细胞死亡。绝大多数肿瘤细胞都存在基因突变，通过寻找该突变基因的合成致死基因，并沉默其表达，可以达到精准杀死肿瘤细胞的效果，而对正常细胞的影响较小。

合成致死原理，资料来源：Repare招股说明书

目前，PARP抑制剂是最著名也是唯一上市的合成致死肿瘤靶向药。PARP的主要功能是修复DNA单链断裂（SSB），当PARP被抑制时会引起细胞内部大量积累SSBs，未被修复的SSBs会引起此处DNA复制时的崩解而产生大量的双链断裂（DSB），在正常细胞内，DSBs可以通过由BRCA1/2等因子共同介导的DNA同源重组修复（HRR）及时修复；因此，对于BRCA1/2突变的肿瘤患者来说，由于肿瘤细胞HRR修复路径失败，根据合成致死原理，PARP抑制剂可以选择性杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞不产生影响。

PARP抑制剂原理，资料来源：Annals of Oncology，中国知网，中泰证券研究所

那么Repare Therapeutics的技术到底有何独特之处呢？

公司利用了高通量全基因组CRISPR筛选、高分辨率蛋白质晶体学、计算生物学和临床信息等技术开发出了SNIPRx平台，该平台可以根据肿瘤的遗传图谱，识别出新的和已知的合成致死基因对，通过公司的一套筛选机制，对各基因对进行综合排序并按优先级选择，推进候选药物。

具体步骤如下：

（1）选取目标肿瘤病灶 → （2）利用SNIPRx平台筛选出潜在的合成致死基因对 → （3）依据公司筛选机制确定靶点的优先级，筛选出潜在靶点进⾏验证 → （4）开发潜在靶点的候选药物分子 → （5）招募肿瘤患者，利用SNIPRx平台对患者的肿瘤病灶进行合成致死基因对的筛选 → （6）对肿瘤患者开展个体化临床试验

产品开发路线，资料来源：Repare公司官网

Repare已经系统地分析了来自大约6万个肿瘤样本的基因组数据，并初步确定了16个与临床相关的肿瘤基因组突变，约占全部肿瘤的30%，这些突变与基因组不稳定性有密切联系，是合成致死的潜在靶点。

1.3 研发管线

Repare公司核心产品RP-3500是一款针对ATM基因突变的口服小分子ATR抑制剂，2020年7月29日，公司宣布在1/2期临床试验中已完成第一例病人的给药，来评估其对ATM功能丧失的晚期复发肿瘤患者的治疗效果，公司预期在2021年下半年可以公布单药和联合用药在剂量爬坡阶段的初步安全性和有效性数据。Repare其他产品管线尚处于早期研发阶段。

公司Pipeline，资料来源：Repare公司官网

ATR是一种蛋白激酶，作用于损伤修复系统（DDR）的多个层次，ATM负责检测DNA双链断裂，Repare通过SNIPRx平台证实，存在ATM缺陷的细胞依赖ATR的活性生存，因此ATR与ATM是一对合成致死基因。ATR的抑制可以破坏DNA复制的稳定性，并使DNA的双链断裂增加，而正常细 胞的DNA双链断裂通常可以被ATM检测到并发出修复信号，但存在ATM缺陷的肿瘤细胞对DNA断裂的反应受损，这使得ATM缺陷的癌细胞对ATR抑制剂的杀伤高度敏感。

ATM-ATR合成致死作用机制，资料来源：Repare招股说明书

02 资本市场

2.1 融资情况

据公开信息统计，Repare在一级市场进行了两轮融资，总共筹集了1.5亿美元，主要投资方为Versant Ventures。

Repare一级市场融资情况，资料来源：公开资料

Versant Ventures是一家全球领先的医疗保健投资公司，致力于帮助杰出企业家打造下一代伟大的医疗保健公司。公司投资于医疗保健行业和公司发展的各个阶段，重点在于发现和开发新的疗法。Versant Ventures管理着30亿美元的资产，自1999年公司成立以来，已有超过65家Versant投资的公司被成功收购或IPO。

2.2 财务情况

截至目前，Versant Ventures仍是Repare的最大股东，持有公司20%的股份。

Repare股权结构，资料来源：Repare公司公告

截至2020年6月30日，Repare账上现金为3.70亿美元，资金充足，净资产超过3亿美元，财务状况良好。

Repare资产情况，资料来源：Repare公司半年报

03 小结

合成致死是肿瘤靶向治疗的新选择，对于之前不可成药的靶点，或无药可用的患者都是新的突破，商业化前景广阔。与传统靶向药类似，合成致死这个新领域也是一个“占坑”的过程，针对每一组合成致死的基因对，往往先一步上市的产品能够获得更多的市场份额。

First-in-Class药物市场占有率有更明显优势，资料来源：McKinsey，兴业证券研究所

近期，Repare与百时美施贵宝（BMS）达成一项全球独家的研究合作，Repare将授予BMS在全球范围内独家开发和商业化在合作下发现的候选药物的权益。作为协议的一部分BMS将支付6500万美元的前期款，其中包括1500万美元股权投资。Repare将有资格获得高达约30亿美元的里程碑款项，足见其具备的商业价值，这笔资金也将快速推动Repare的产品研发和临床进展。