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11月5日，辉瑞发布了治疗COVID-19的口服小分子药物Paxlovid的数据，数据显示，在出现症状后3天内服用Paxlovid的389名新冠患者中，住院概率只有0.8%，无人死亡，而服用安慰剂的385人中，住院概率7%，死亡概率1.8%。出现症状5天内服用的患者中，住院概率也仅1%，安慰剂组别则为6.7%，包括10人死亡。

这款名为Paxlovid的疗法将成为第一个3CL蛋白酶抑制剂的口服抗病毒药物。Paxlovid是由PF-07321332和利托那韦（ritonavir）组合使用的一种治疗方法：

• PF-07321332旨在阻断SARS-CoV-2-3CL蛋白酶的活性，从而阻断病毒复制，该蛋白酶是冠状病毒复制所需的酶。PF-07321332的源于辉瑞在十几年前为治疗SARS研发的药物PF-00835231，经过改良成注射使用的lufotrelvir，效果不错，又被辉瑞进一步设计成口服使用的PF-07321332；
• 利托那韦活性一般，但却是很好的抗病毒药物增效剂，在HIV药物中经常使用。低剂量的利托那韦有助于减缓PF-07321332的代谢或分解，使其在体内以更高的浓度保持更长时间的活性，以帮助对抗病毒。

辉瑞预计，到2021年年底将生产18万份，到明年年底前生产5000万份，其中明年上半年有2100万份口服药。

此消息一出，Moderna、BioNTech、Arcturus等疫苗股纷纷暴跌10%以上，中和抗体类药物公司Vir Biotechnology等也是下跌了14%，而同样为小分子口服药物的默沙东，也因自己的药物Molnupiravir效果不及Paxlovid，而下跌9%，市值蒸发200亿美元。

1、对COVID-19疫苗的影响

自从COVID-19爆发以来，治疗药物的研究一直是热点，此前已有瑞德西韦以及各类抗体药物发布数据或获得批准，但疫苗公司的股价一直未受到明显影响，唯有默沙东、辉瑞的小分子药物数据公布之后，疫苗股纷纷祭出大跌，原因在于：

• Molnupiravir与Paxlovid均是口服药物，用药方便，潜在用户规模较大，且占用的医疗资源较少，一定程度上会让政府在疫苗和药物之间的采购做一个平衡；
• 小分子新药物在产量上容易上规模，生产与储运也非常方便。

考虑到这些因素，未来的COVID-19药物和疫苗的关系，可以参考现在流感药物和流感疫苗的关系，体质较弱或经常出入公共场合的易感人群往往采取接种流感疫苗，而流感药物也有许多人选择，尤其适用于不愿意接种疫苗或对疫苗有不适反应的人群。

但小分子口服药物也有其缺陷：必须在事后短期内服用（用药窗口期一般是3~5天），且目前暂未证明对重症患者有效，而目前疫苗的主要作用在于预防重症。从目前来看，小分子药物和疫苗不是互为取代的关系，而是互为补充的关系，至于以谁为主，要看COVID-19的流行情况、二者的成本和效果对比等因素。

基于上述逻辑，虽然疫苗和药物共存是大概率事件，但对于疫苗股而言，不仅未来很难再实现过去两年的涨幅，而且仅凭COVID-19疫苗也难以维持现有的市值，主要是因为市场对疫苗股给出了太高的预期：

• 不仅包括常规接种，而且包括了加强针；
• 认为未来每年都要接种。

预期越满，往往对外部信息的反应越敏感，这也是近期疫苗股每逢小分子药物数据下跌的原因。此外，对于尚未进入商业化阶段的在研疫苗企业而言，数据和审批仍是值得期待的催化剂，但后续的商业化前景会相对看淡。

2、对中和抗体药物的影响

目前，市场上主要有三款治疗COVID-19患者的中和抗体药物：

• 再生元的Casirivimab和Imdevimab联合疗法；
• 礼来和君实生物的：Bamlanivimab和Etesevimab联合疗法；
• 葛兰素史克和Vir Biotechnology的Sotrovimab。

与中和抗体药物相比，小分子口服药物的优势比较明显：

• 从生产上看，Molnupiravir、Paxlovid等小分子药物，产量几乎没有上限，而中和抗体药物存在制备成本高，时间长的劣势。目前全球上亿的患者，几乎难以依赖产能上有瓶颈的抗体药物治疗；
• 从价格上看，小分子药物价格便宜，Molnupiravir的采购价格约为700美元，而中和抗体药物一般在2100美元左右，是前者的三倍。
• 从方便程度上看，小分子药物储运方便，且是口服用药，而中和抗体药物需要注射使用；
• 从作用机理来看，Molnupiravir、Paxlovid等小分子药物具有广谱性，对变异的毒株产生作用，而中和抗体一般是针对病毒表面的S蛋白，S蛋白容易突变，进而导致抗体失效，像礼来/君实的疗法对Beta和Gamma突变的毒株就没有效果。

此前Molnupiravir的疗效数据尚不及大部分中和抗体药物，但Paxlovid的数据已经超过抗体药物，因此，与疫苗相比，中和抗体药物受到小分子药物的影响更大，相关标的的股价走低是大概率事件，但仍有可以突围的方向：

• 往重症方向发展。目前小分子药物发布的数据主要是针对中轻度患者，重症方面仍有一定机会，但这个机会的空间也不大，因为疫苗主要是预防重症，接种完疫苗中再有重症的患者数量会减少。

3、还有哪些值得期待的小分子药物

除了默沙东的Molnupiravir和辉瑞的Paxlovid，以及罗氏已经宣告失败的AT527，目前在研的小分子药物还有：

• 日本盐野义的S-217622：也是靶向3CL蛋白酶抑制剂，目前正在日本、韩国和新加坡进行2/3期临床试验，最早于今年底前提交审批；
• Enanta(NASDAQ:ENTA)的EDP-235，已经完成了IND申报材料整理，预计明年年初开展临床试验；
• 君实生物的VV116。VV116是瑞德西韦衍生物，目前在国内外开展1期临床；
• 开拓药业的普克鲁胺：与上述三个RNA聚合酶抑制剂或蛋白酶抑制剂不同，普克鲁胺是雄激素受体拮抗剂，即将在近期发布临床三期数据。

未来小分子口服药之间的竞争，会聚焦在是否对重症患者有效、数据是否更好、成本是否更低，但留给后来者突破的空间已经不大了。

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