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作者 | 方涛之

编辑 | 武亚玲

如果说，2020年是新冠疫苗主场的话，那么如今则是口服药的天下。

毕竟，单凭疫苗，难以对抗狡诈的新冠病毒，疫苗+口服药才能构建坚固防线。并且，小分子药物有着价格低、可及性好、对变异株有效等多重优点，称之为新冠终结者也不过分。

更何况，疫苗的竞争格局基本成型，现在再投身进入，大概率只能是做无谓的牺牲；而小分子药物的竞争则要平和的多。

目前，海外获批的新冠口服药仅有三款，分别来自辉瑞、默沙东、君实／旺山旺水。在国内，则还未有新冠口服药获批。

这也使得国内新冠口服药概念受到市场的青睐，2022年1月17日，新冠口服药概念股显著上涨：

歌礼制药上涨27.8%，云顶新耀涨幅17.08%，君实生物港股上涨14.67%、先声药业涨幅13.78%。

有着新冠疫苗的造富故事在前，没有人愿意错过新冠肺炎的下一个热点。更何况，新冠口服药，有可能是围绕着新冠肺炎的最后一战。

面对末班车，药企们都牟足了劲，开始奋力冲刺。

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率先成功的两种技术路线

俗话说，知己知彼百战不殆。对于新冠病毒也是如此，要想击败新冠病毒，第一步要先了解它在是如何入侵人体的。

新冠病毒是已知基因组最大的RNA（核糖核酸）病毒之一，由3万个碱基对编码完成。不过它的结构并不复杂，由表面的刺突蛋白、膜蛋白、胞膜蛋白、核衣壳蛋白4部分构成。

其中刺突蛋白是新冠病毒入侵人体的利器。通过刺突蛋白，病毒与人体结合，结合后新冠病毒将正常细胞转变为病毒复制工厂，源源不断的制造新的病毒。而新的病毒则会离开宿主细胞，去攻击新的人体细胞。

在明确新冠病毒作用机制后，制定“作战方案”就简单得多，阻断病毒在人体内的复制便是最为可行的方案之一。

目前问世的新冠小分子药物就是通过阻断病毒复制发挥作用，不过病毒复制中所需要的零件很多。不同的药物，所针对的阻断对象也并不相同。

简单来看，可以将目前的新冠小分子药物的作用机制分为两类。

一类，是作用于3CL蛋白酶。

3CL蛋白酶是病毒在翻译RNA中的关键酶之一，负责病毒自身编码中剪切和加工RNA。通过3CL蛋白酶抑制剂，病毒合成的蛋白质不能被剪切，形成成熟的病毒，因而病毒也就无法进行复制。

典型如辉瑞的Paxlovid就是利用这一机制进行作用。Paxlovid是由3CL蛋白酶抑制剂、利托那韦构成的复方制剂。其中，利托那韦把蛋白酶抑制剂的半衰期提高以减少患者用药次数，3CL蛋白抑制剂负责抑制病毒复制。

在临床试验中，Paxlovid也对新冠病毒展示出了强大的效果。与安慰剂相比，在症状出现3天内使用Paxlovid的患者，住院或死亡的风险降低了89%。

这是什么概念呢？此前再生元的中和抗体，能够将患严重 COVID-19 或死亡的风险降低 88%，也就是说小分子口服药在疗效方面，完全能够媲美中和抗体。但无论是价格、产能还是便利程度，小分子口服药都要方便得多。

另一类，则是作用RNA聚合酶（RdRp）的核苷酸类似物。

RNA依赖的RNA聚合酶（RdRps）是RNA病毒遗传物质复制和转录的关键酶，RdRp也因此被认为是抗RNA病毒最有希望的靶点之一。

典型如瑞德西韦和molnupiravir。不过，虽然二者都属于核苷类似物，但具体作用机制却不尽相同。

瑞德西韦作用类似于“终结者”。其在带有病毒遗传物质链的复制过程中，引入了一个终止病毒复制的构件NTP，这一错误的构件和 ATP 竞争结合RdRp，并抑制 RdRp 酶活性，终止病毒复制过程。

而莫努匹韦的作用则类似于“间谍”。其在体内经代谢后得到有抗病毒活性的NHC（核糖核苷类似物β-d-N4-羟基胞苷），NHC在病毒RNA中掺杂了大量的错误碱基A与G，一旦新冠病毒进入宿主细胞并开始复制，该代谢物被RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)吸收，并整合到病毒的基因组中，最终合成的是一些不具备感染性的假病毒。

默沙东最新公布的中期临床数据显示，与对照组相比，连续5日服用Molnupiravir的新冠感染者住院或死亡风险降低了约30%。

不过最令人振奋的还是，疫苗和中和抗体对于新冠病毒变异株效用会下降。而目前来看，不论是辉瑞还是默沙东的小分子药物，对于Omicron变异株仍然有效。

这不难理解，因为病毒的变异主要集中于刺突蛋白上，而辉瑞和默克的小分子药物的作用靶点3CL蛋白酶和RNA聚合酶，并未发生改变。

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紧随其后的国内玩家

随着奥密克戎发酵，仅靠新冠疫苗和中和抗体已经无法应对新冠病毒。

在这种情况下，疫苗+口服药将成为对抗新冠疫情的终极武器。疫苗打前锋预防病毒入侵，口服药做后卫组织病毒继续复制，通过这一套组合拳最终击败新冠病毒。

如今疫苗已是一片红海，而口服药的竞争则要缓和的多。并且辉瑞和默沙东的成功，也证实了新冠口服药这条路行之有效。在国内，新冠口服药正在成为下一个研发热点，围绕新冠口服药的战争一触即发。

3CL蛋白酶是国内玩家聚焦最多的地方，毕竟有辉瑞珠玉在前，做为目前最成功的路径，谁也不愿意放弃这一机会。

前沿生物、先声药业、广生中霖/药明康德、众生睿创都布局了，其中前沿生物进度较为靠前，处于临床Ⅰ期。

2021 年 5 月，前沿生物发布公告称与中国科学院上海药物研究所达成合作，公司获得新冠候选新药 FB2001在全球范围内的临床开发、生产、制造及商业化权利。目前，FB2001在美国启动了FB2001的I期临床试验。 

同时，新玩家还在续入局。1月14日，云顶新耀宣布，获得开发、生产和商业化新加坡实验药物研发中心（EDDC）研发的一组3CL蛋白酶抑制剂的全球独家授权。

这一抑制剂已被证实对新冠病毒及其变异株，以及其他冠状病毒，例如导致中东呼吸综合征的冠状病毒具有强大的体外活性。

布局RNA聚合酶（RdRp）也不在少数，其中进度最快的当属君实生物。

12月31日，君实生物透露，乌兹别克斯坦卫生部批准VV116的紧急使用授权（EUA），用于治疗新冠患者，这也是全球范围内获批的第三款新冠口服药。

VV116由君实和旺山旺水合作开发，根据瑞德西韦结构改造而来。VV116和瑞德西韦的区别的点在于，前药设计改为全酯化设计，然后碱基部分将氢换为D，这种前药设计使得VV116能够以口服给药的形式发挥作用。

另外不得不提歌礼制药，也许是为了保险起见，歌礼制药同时布局了靶向RdRp、3CL蛋白酶的ASC10、ASC11。想必对于新冠口服药，歌礼制药也是牟足了劲。

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新冠口服药的生死竞速赛

新冠口服药可能是新冠版图上的最后一块拼图，这一次，每家药企都牟足了劲往前冲。在新冠疫苗的竞赛中不难看到，除了效果外，研发速度是决定药企命运的另一要点。

未来围绕新冠口服药物，其竞争可能会比新冠疫苗更加激烈。毕竟疫苗和口服药的逻辑完全不同。

疫苗针对的是普通人，而口服药的对象则是新冠肺炎患者。这也意味着，对于药企来说，要在新冠小分子药物领域复制新冠疫苗的成功，不太现实。

尤其是在国内目前疫情较为稳定的情况下，对于口服药的需求并不急迫。如果仅仅放眼与国内，在本身患者群体就不大的情况下，再加上多家药企竞争，那么新冠口服药的故事一眼就能看到头。

对于国内药企来说，新冠小分子药物的战场一定是在全球范围内的。无论愿意或不愿意，药企都要走上国际舞台，与辉瑞、默沙东等大药厂正面刚，这是避不开的挑战。

虽然可能不及疫苗，但新冠口服药所带来的利润仍然不能小觑。据西南证券预计，全球口服新冠药物市场规模为数十亿至上百亿美元。

以瑞德西韦为例，在新冠特效药方面，虽然瑞德西韦对于新冠的疗效一度存在争议，但这并不影响瑞德西韦的销量。2020年瑞德西韦全年销售额28.11亿美元、2021上半年销售额22.85亿美元，这也足以见得全球市场对于新冠药物仍然表现出强烈的需求。

而且瑞德西韦需要注射使用，这在一定程度上限制了其使用。新冠口服药拥有更为便捷使用方法，想象空间远超瑞德西韦。

新药研发唯快不破，尤其是对于新冠来说。新冠疫苗如此，新冠口服药的研发更是如此。对于小分子药物来说，最不用担心的就是产能。

这也意味着，越早进场的吃肉。当后来者越来越多，大家都只能喝汤；更晚的，连汤都喝不到。

在疫苗和药物的加持下，张文宏表示，经过未来一年，无论是群体免疫水平，还是通过疫苗建立的免疫屏障，再到新冠治疗药物的上市，都意味着这可能是最后一个“寒冬”。

从药企的角度来看，这可能也是继新冠疫苗和中和抗体后，最后一个机会。那么，国内药企中，谁能把握住呢？

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