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近期，Blood Cancer Journal发表一项由MD安德森癌症中心（MDACC）领衔的大型回顾性研究，首次在初诊B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中证实：早期（1 周期诱导治疗后）达到NGS-MRD阴性，可逆转高危细胞分子特征的不良预后，实现近乎 “零复发”的长期生存。这一结论，直接改写了高危ALL一律建议移植的传统策略，也为我们专注ALL精准检测的临床价值提供了循证支撑。

导语：

实现MRD阴性是急性淋巴细胞白血病（ALL）的关键诊疗终点，这一指标与改善长期生存和降低复发风险密切相关。相较于传统的多参数流式细胞术（MFC）和聚合酶链反应（PCR），基于免疫球蛋白（IG）和T细胞受体（TR）重排的二代测序技术（NGS）的MRD检测，凭借其更高的灵敏度（1×10-6）能够更精准地识别微小残留病灶，为预后判断、疗效监测及治疗策略选择提供关键依据，在临床上已得到广泛应用。

对于高风险（HR）ALL患者，现行的治疗指南建议无论MRD动态变化如何，均应考虑进行异基因造血干细胞移植（alloSCT）。然而，alloSCT可能伴随较高的治疗相关死亡率。早期深度MRD阴性能否“克服”高危特征，使部分患者安全避免移植？这正是本研究试图回答的问题。因此，作者团队开展了一项回顾性分析，纳入161 例初治 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，系统探索诱导治疗早期NGS-MRD 动态与细胞分子风险的交互作用。

研究方法

本研究为回顾性研究，纳入2016年12月-2024年6月于MD安德森癌症中心接受一线治疗的161例初治B-ALL成人患者。其中Ph阳性ALL 51例、Ph阴性ALL 110例，患者可能接受过基于化疗的治疗方案或采用无化疗方案。

所有患者至少完成1个周期诱导治疗并获得完全缓解（CR），并在诱导治疗后（约1个月）、3个月、6个月三个关键时间点完成 NGS-MRD 评估（至少有一次NGS MRD评估）。

MRD 检测平台为clonoSEQ® NGS-MRD（灵敏度1×10-6），追踪IGH/IGK/IGL序列（MRD阴性：灵敏度不低于1×10-6条件下，任何可追踪的克隆型中均无可检测到的残留序列）。

主要研究终点为无复发生存期（RFS）。

研究结果

01NGS-MRD转阴率随治疗显著提升，高危与标危无显著差异

研究中121例患者（75%）具有可追踪的IGH序列，40例患者仅具有可追踪的IGK和/或IGL序列（其中32例[20%]为IGK序列，8例[5%]为IGL序列）。在整个队列及各亚组中， MRD 阴性率均随时间推移而上升（表2）。整体队列中，诱导治疗结束时、3个月后和6个月后的 MRD 阴性率分别为33%（26/79）、65%（74/113）和83%（69/83）；各时间点高危（HR）组与标危（SR）Ph阴性患者的NGS MRD阴性率相近；Ph阴性ALL亚组：高危与标危患者各时间点转阴率相近。

表2 不同亚组及时间点的NGS MRD阴性率

02NGS MRD对复发和生存率的影响

在整个研究队列中，NGS MRD 阴性状态在所有时间点均与更优的治疗结局相关（图1）。在诱导治疗后实现MRD阴性的26例患者中，16例（62%）为Ph阴性ALL，10例（38%）为Ph阳性 ALL，且无患者复发。诱导治疗后 MRD 阴性患者的2年无复发生存率（RFS）为94%，而 MRD阳性患者为66%（P = 0.03）；3个月和6个月时的2年RFS率分别为82%/65%（P = 0.08）、82%和62%（P = 0.01）。NGS MRD结果对Ph阴性ALL患者的影响大于Ph阳性ALL患者。对于Ph阳性ALL患者，实现MRD阴性状态与任何时间点的RFS均无显著关联；相比之下，对于Ph阴性ALL患者，实现MRD阴性状态在所有时间点均与更优的治疗结局显著相关。Ph阴性ALL亚组诱导治疗后MRD阴性患者2年RFS 100%。

图1：基于NGS MRD反应按时间点划分的整个队列无复发生存率：A为第1周期结束后，B为治疗开始后3个月，C为治疗开始后6个月

03NGS MRD与细胞分子风险对Ph阴性急性淋巴细胞白血病（ALL）复发及生存率的影 响

标危（SR）Ph阴性ALL：无论早期诱导治疗后MRD状态，预后均极为良好（图2A），诱导后实现MRD阴性的SR患者与持续 MRD 阳性的患者，其2年无复发生存率分别为100%和94%（P = 0.53）。

高危（HR）Ph阴性ALL：预后因早期MRD反应存在显著差异（图2B），诱导治疗后MRD阴性2年无复发生存率达100%，而MRD阳性患者仅为38%（P = 0.01）。

图2 基于第1治疗周期后 NGS MRD 反应评估的Ph阴性ALL患者的无复发生存率：A为标准风险型（SR）ALL，B为高风险型（HR）ALL。

将Ph阴性ALL患者分为三类：“早期应答者”（即诱导治疗后实现 MRD 阴性）、“晚期应答者”（即诱导治疗后 MRD 阳性，随后在后续时间点转为 MRD 阴性）以及“无应答者”（即在研究期间未能实现 MRD 阴性）。在SR Ph阴性ALL患者中，早期应答者和晚期应答者的2年无复发生存率均为100%，而无应答者的该比率仅为54%。在HR Ph阴性ALL患者中，早期应答者、晚期应答者和无应答者的2年无复发生存率分别为100%、25%和56%（图3）。

只有 “早期转阴” 有效，晚期转阴（3-6个月才转阴）的高危患者，预后仍极差（2年RFS仅25%）。

图3 基于一线治疗前6个月内NGS MRD动态变化的HR Ph阴性ALL患者的无复发生存率。

04异基因造血干细胞移植（alloSCT）对Ph阴性急性淋巴细胞白血病（ALL）复发及生存结局的影响

诱导治疗后 NGS-MRD阴性的高危患者，即使未接受异基因造血干细胞移植（alloSCT），仍可保持100% 无复发生存率，可安全豁免或推迟移植。诱导治疗后MRD阳性的高危患者，异基因造血干细胞移植（alloSCT）可显著改善生存。接受和不接受alloSCT的患者的2年无复发生存率分别为80%和0%（P = 0.009）（图4A）；治疗开始3个月时MRD阳性的患者，其2年无复发生存率分别为86%和21%（P = 0.02）（图4B）。这说明，早期 NGS-MRD 是高危B-ALL巩固治疗决策的核心依据；对于早期MRD阳性的高危患者，移植仍然是有效的挽救策略。

图4 针对高危Ph阴性ALL且NGS MRD阳性的患者，按是否接受巩固性异基因造血干细胞移植进行分层后，开展的无复发生存期分析。A组：第1周期治疗后NGS MRD阳性；B组：治疗开始后3个月时NGS MRD阳性

局限性与展望

该研究为回顾性分析，部分患者未在所有时间点进行 NGS MRD 检测，可能影响动态分析准确性。

该研究的样本量有限（尤其各高危亚型数量较少），研究结论可能不适用于所有高风险细胞遗传学特征。

急性淋巴细胞白血病（ALL）中MRD动态的影响可能因所采用的治疗方案而异，研究中Ph阴性ALL患者接受了基于hyper- CVAD 或mini-hyper- CVD 的治疗方案或贝林妥欧单抗治疗，因此该研究的数据可能不适用于其他治疗方案。

基于本文研究提出了以下临床决策思路：对于新诊断B-ALL患者，推荐在诱导治疗后（约1个月）进行高灵敏度NGS MRD检测。

若NGS MRD阴性（灵敏度10-6）：即使具有高危细胞分子特征，也可考虑暂缓移植，继续完成巩固治疗。这类患者复发风险极低，长期生存率较高。

若NGS MRD仍为阳性：高危患者应强烈考虑在首次缓解期进行异基因造血干细胞移植。晚期MRD清除（后续转阴）并不能带来良好预后，不应作为推迟移植的依据。

结语

对于具有高风险（HR）细胞分子特征的ALL患者，无论其对一线治疗的 MRD 反应如何，通常建议在首次缓解期接受异基因造血干细胞移植（alloSCT）。本研究对此提出了挑战，具有高风险（HR）细胞分子特征且在诱导治疗首个周期后即实现NGS MRD阴性的患者，长期生存率佳，两年无复发生存率（RFS）达100%，甚至避免移植带来的风险；诱导治疗后仍保持NGS MRD阳性的患者（即使后续治疗周期中MRD转阴）预后较差，此类患者在首次缓解期接受异基因造血干细胞移植（alloSCT）巩固治疗可获显著获益。研究结果表明，早期NGS MRD动态变化可进一步对HR ALL患者进行风险分层，并有助于指导巩固治疗方案的选择。

对于临床医生而言，将NGS MRD动态监测纳入常规评估，并根据早期MRD结果调整移植策略，有望实现更加精准、个体化的治疗，让更多患者免于不必要的移植，同时不牺牲生存获益。

参考文献：Short NJ, Jabbour E, Macaron W, et al. Prognostic impact of early NGS MRD dynamics and cytomolecular risk in newly diagnosed B-cell ALL. Blood Cancer J. 2025;15(1):169. doi: 10.1038/s41408-025-01373-y

作为专注急性淋巴细胞白血病（ALL）精准检测的团队，我们自主研发的LymScan™ NGS-MRD 检测方法与该期刊使用的技术一致，全面覆盖IGH (VDJ)、IGH(DJ)、IGK（V-J/Kde）、IGK（intron-Kde）、IGL（VJ）等核心检测靶点，灵敏度可达1×10-6水平。我们始终坚持以高灵敏、高准确、高规范的NGS-MRD监测服务，助力临床精准分层、科学决策，全力守护每一位患者的缓解质量与长期生存。