PD-1/PD-L1抑制剂临床的广泛使用，随之产生PD-1获得性耐药问题（Acquired Resistance），成为后PD-1时代的重要课题。无论是头颈部鳞癌和消化道肿瘤，这些对PD-1响应率低的肿瘤，还是霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤等对PD-1响应率高的肿瘤，都会产生50%以上的获得性耐药。
PD-1耐药的五个主要机制
PD-1获得性耐药有五个主要机制:
破坏肿瘤抗原递呈。诱导MHCI分子以及β2微球蛋白下调或者缺失，破坏抗原递呈，TCR无法识别肿瘤抗原。
丧失IFN-γ敏感性。IFN-γ通过其受体，活化JAK-STAT通路，上调MHCI分子表达，增强抗肿瘤免疫。PD-1抑制剂临床研究中，发现JAK1和JAK2存在失活突变，使肿瘤丧失对于IFN-γ的敏感性。
新生抗原被清除。PD-1抑制剂治疗的肿瘤微环境存在选择压力，使得新生抗原克隆清除，肿瘤新生抗原特异性T细胞产生减少，导致肿瘤逃逸。
肿瘤介导的免疫抑制。通过MNT诱导β-catenin的稳定，及PTEN的丢失或者突变，产生抑制性细胞因子，阻止CD8+T细胞的浸润并抑制其功能。
其他免疫检查点表达。PD-1治疗时，在免疫细胞上出现了多种免疫检查点，产生获得性耐药。
VLP原位疫苗治疗PD-1耐药患者
抗原特异性肿瘤疫苗（如HPV疫苗）尽管取得了一些成功，仍存在一些缺点，如无法涵盖所有免疫原性表位，以及对新出现的肿瘤表位无效等。
原位疫苗（in situ vaccines，ISVs)多是抗原非特异性疫苗，其目的不是产生抗原特异性免疫，而是改善内源性抗肿瘤反应。其作用机制需要通过刺激先天免疫模式识别受体(PRRs)或APC上的其他激活受体在原位激活免疫细胞，促进IFN-γ等的产生，增强抗原递呈和使T细胞启动和/或记忆T细胞激活，从理论上有助于克服PD-1耐药。
临床数据
最近顶级杂志Cancer Discovery发表了爱荷华大学卡佛医学院和Checkmate Pharmaceuticals原位疫苗数据，显示携带TLR9激动剂的病毒样离子（virus-like particle，VLP），原位注射黑色素瘤，逆转了PD-1耐药患者对PD-1的耐药。
Vidutolimod(原编码CMP-001)是Checkmate Pharmaceuticals的核心产品，是一种含有TLR9激动剂（CpG-A ）的病毒样颗粒，肿瘤原位免疫，可以通过TLR9激活pDC，触发强烈的干扰素反应，诱导和吸引抗肿瘤T细胞，逆转PD-1抗体耐药。
临床1b期研究（ NCT03084640）Vidutolimod剂量递增， 44例晚期黑色素瘤患者静脉注射Pembrolizumab，但是这些患者对Pembrolizumab治疗不敏感，处于PD或者SD。将Vidutolimod和Pembrolizumab联合使用，安全性良好，并在25%的患者中观察到持久的反应。
有反应的患者表现为低炎症状态(IL-6水平低)，治疗后诱导IFN-γ基因特征，以及干扰素诱导趋化因子CXCL10的全身表达显著增加。
除了与Pembrolizumab联合使用的临床研究。2021年，IQVIA Biotech，Bristol-Myers Squibb和Checkmate Pharmaceuticals注册了两项2/3期Nivolumab和Vidutolimod联用的临床研究。
NCT04698187，CMP-001 in Combination With Nivolumab in Subjects With Advanced Melanoma Phase2
NCT04695977，CMP-001 in Combination With Nivolumab Compared to Nivolumab Monotherapy in Subjects With Advanced MelanomaPhase2/3
小编小结
PD-1/PD-L1抑制剂彻底改变了肿瘤治疗的格局，奠定了肿瘤免疫治疗的基础。但是获得性耐药已经在临床上出现，如何破除耐药带来的治疗困局，是充分发挥PD-1及其他免疫检查点抑制剂治疗，急需解决的问题。丧失对IFN的敏感性是PD-1耐药的重要机制之一，Checkmate Pharmaceuticals原位疫苗Vidutolimod，可以激活APC细胞，增加IFN敏感性，招募和激活抗肿瘤T细胞，逆转PD-1耐药，和Pembrolizumab 1b期临床数据积极，已经注册了和Nivolumab联用的2/3期临床研究。
来源：生物制药小编
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