VLP原位疫苗逆转PD-1耐药,临床结果积极

尚高生命科学
2021-11-22

PD-1/PD-L1抑制剂临床的广泛使用,随之产生PD-1获得性耐药问题(Acquired Resistance),成为后PD-1时代的重要课题。无论是头颈部鳞癌和消化道肿瘤,这些对PD-1响应率低的肿瘤,还是霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤等对PD-1响应率高的肿瘤,都会产生50%以上的获得性耐药。

Cancer Cell 37, April 13, 2020

PD-1耐药的五个主要机制

PD-1获得性耐药有五个主要机制:

破坏肿瘤抗原递呈。诱导MHCI分子以及β2微球蛋白下调或者缺失,破坏抗原递呈,TCR无法识别肿瘤抗原。

丧失IFN-γ敏感性。IFN-γ通过其受体,活化JAK-STAT通路,上调MHCI分子表达,增强抗肿瘤免疫。PD-1抑制剂临床研究中,发现JAK1和JAK2存在失活突变,使肿瘤丧失对于IFN-γ的敏感性。

新生抗原被清除。PD-1抑制剂治疗的肿瘤微环境存在选择压力,使得新生抗原克隆清除,肿瘤新生抗原特异性T细胞产生减少,导致肿瘤逃逸。

肿瘤介导的免疫抑制。通过MNT诱导β-catenin的稳定,及PTEN的丢失或者突变,产生抑制性细胞因子,阻止CD8+T细胞的浸润并抑制其功能。

其他免疫检查点表达。PD-1治疗时,在免疫细胞上出现了多种免疫检查点,产生获得性耐药。

PD-1耐药机制(Cancer Cell 37, April 13, 2020)

VLP原位疫苗治疗PD-1耐药患者

抗原特异性肿瘤疫苗(如HPV疫苗)尽管取得了一些成功,仍存在一些缺点,如无法涵盖所有免疫原性表位,以及对新出现的肿瘤表位无效等。

原位疫苗(in situ vaccines,ISVs)多是抗原非特异性疫苗,其目的不是产生抗原特异性免疫,而是改善内源性抗肿瘤反应。其作用机制需要通过刺激先天免疫模式识别受体(PRRs)或APC上的其他激活受体在原位激活免疫细胞,促进IFN-γ等的产生,增强抗原递呈和使T细胞启动和/或记忆T细胞激活,从理论上有助于克服PD-1耐药。

临床数据

最近顶级杂志Cancer Discovery发表了爱荷华大学卡佛医学院和Checkmate Pharmaceuticals原位疫苗数据,显示携带TLR9激动剂的病毒样离子(virus-like particle,VLP),原位注射黑色素瘤,逆转了PD-1耐药患者对PD-1的耐药。

Vidutolimod(原编码CMP-001)是Checkmate Pharmaceuticals的核心产品,是一种含有TLR9激动剂(CpG-A )的病毒样颗粒,肿瘤原位免疫,可以通过TLR9激活pDC,触发强烈的干扰素反应,诱导和吸引抗肿瘤T细胞,逆转PD-1抗体耐药。

Vidutolimod作用机制(Checkmate Pharmaceuticals官网)

临床1b期研究( NCT03084640)Vidutolimod剂量递增, 44例晚期黑色素瘤患者静脉注射Pembrolizumab,但是这些患者对Pembrolizumab治疗不敏感,处于PD或者SD。将Vidutolimod和Pembrolizumab联合使用,安全性良好,并在25%的患者中观察到持久的反应。

有反应的患者表现为低炎症状态(IL-6水平低),治疗后诱导IFN-γ基因特征,以及干扰素诱导趋化因子CXCL10的全身表达显著增加。

除了与Pembrolizumab联合使用的临床研究。2021年,IQVIA Biotech,Bristol-Myers Squibb和Checkmate Pharmaceuticals注册了两项2/3期Nivolumab和Vidutolimod联用的临床研究。

NCT04698187,CMP-001 in Combination With Nivolumab in Subjects With Advanced Melanoma Phase2

NCT04695977,CMP-001 in Combination With Nivolumab Compared to Nivolumab Monotherapy in Subjects With Advanced MelanomaPhase2/3

小编小结

PD-1/PD-L1抑制剂彻底改变了肿瘤治疗的格局,奠定了肿瘤免疫治疗的基础。但是获得性耐药已经在临床上出现,如何破除耐药带来的治疗困局,是充分发挥PD-1及其他免疫检查点抑制剂治疗,急需解决的问题。丧失对IFN的敏感性是PD-1耐药的重要机制之一,Checkmate Pharmaceuticals原位疫苗Vidutolimod,可以激活APC细胞,增加IFN敏感性,招募和激活抗肿瘤T细胞,逆转PD-1耐药,和Pembrolizumab 1b期临床数据积极,已经注册了和Nivolumab联用的2/3期临床研究。

来源:生物制药小编

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