默沙东公布首个口服PCSK9抑制剂人体临床数据，LDL胆固醇降低约65%

PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型）能参与调节肝低密度脂蛋白（LDL）受体的生命周期。研究发现，人体中PCSK9的功能获得性突变与家族性高胆固醇血症有关，而PCSK9的功能丧失性突变则会导致LDL胆固醇浓度降低，能预防冠心病，这使得PCSK9成为动脉粥样硬化性心血管疾病治疗中一个十分有吸引力的靶点。

11月15日，默沙东在美国心脏协会2021年科学会议上展示了在研口服PCSK9抑制剂MK-0616的两项早期临床研究结果。目前已获批的PCSK9抑制剂均为注射给药，此次公布的数据是首个口服PCSK9抑制剂的人体数据。

MK-0616临床数据

MK-0616的第一项研究包括60名年龄在18-50岁之间的健康男性志愿者。随机研究中有51名参与者接受了单剂量的MK-0616（10~300 mg），另有23名参与者至少接受了一剂量的安慰剂。这项研究是一个“交叉”设计，一些参与者在一个时段接受了MK-0616，然后在另一个时段“交叉”接受了安慰剂。在每个时间段接受MK-0616和安慰剂的比例分别为75%的25%。

MK-0616的第二项研究包括40名年龄在18-65岁之间的男性和女性志愿者，他们已至少服用了他汀类药物三个月来控制胆固醇水平。在这项研究中，75%（21）的参与者每天口服一次10 mg或20 mg的MK-0616，另外25%（9）的参与者接受了安慰剂，除了目前的他汀类药物治疗外，两组都接受了安慰剂。

两项研究的结果显示：

1）健康男性每天服用一次300 mgMK-0616没有出现严重的副作用；

2）健康男性服用10到300mg的单剂量MK-0616时，所有剂量下的MK-0616都将血液中的游离PCSK9蛋白水平降低了90%以上；

3）口服MK-0616与他汀类药物联用治疗14天时，高胆固醇男性和女性的LDL胆固醇比基线水平降低了约65%。

来源：twitter@kylalaraMD

现有PCSK9抑制剂表现

近年来，许多公司布局了PCSK9抑制剂的开发，已上市的药物有inclisiran（诺华/Alnylam Pharmaceuticals）、阿利西尤单抗（赛诺菲/再生元）和依洛尤单抗（安进/安斯泰来）。这3款药物降低LDL胆固醇的效果相当。

此外，默沙东MK-0616与他汀类药物联用降低65% LDL胆固醇的优秀结果也可能会对Esperion Therapeutics的口服ACL抑制剂bempedoic acid造成影响，Esperion将bempedoic acid定位在他汀类药物和PCSK9药物之间，认为bempedoic acid比PCSK9药物更加便利。

bempedoic acid能通过抑制肝脏中的柠檬酸三磷酸腺苷裂解酶来降低LDL胆固醇的水平。单独使用bempedoic acid可降低15~25%的LDL胆固醇，与依折麦布（默沙东开发的一款胆固醇吸收抑制剂）联用可达到38%的降低效果。

值得一提的是，在PCSK9口服药物开发中，除了默沙东的MK-0616，还有另一位潜力选手，阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals开发了一款PCSK9的反义寡核苷酸（ASO）疗法AZD8233，今年5月份在Science Translational Medicine上发表的数据显示，在LDL胆固醇升高的人群中，AZD8233一次注射可使PCSK9降低达90％以上，LDL胆固醇最大平均降幅为68%。AZD8233具有口服给药的可行性，在实验动物中获得的数据显示AZD8233可降低45%-50％的LDL胆固醇。

参考资料：

[1] Oral PCSK9 inhibitor found to be safe, effective to lower cholesterol, in first human trial（来源：AHA）

[2]twitter@kylalaraMD

[3] Merck’s Anti-Cholesterol Drug Threatens Esperion, Other PCSK9 Inhibitor Makers（来源：BioSpace）

来源：医药魔方Pro