CAR-T细胞疗法在治疗血液癌方面的前景普遍被人看好，然而在治疗实体瘤方面仍存在巨大挑战，其中一个阻碍就是缺乏让T细胞可以靶向的肿瘤特异性抗原。
近日，费城宾夕法尼亚大学儿童医院(CHOP)的研究团队在顶尖科学杂志《自然》期刊上发表了题为：Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs 的研究论文。
该研究团队开发出一种新型的CAR-T细胞疗法，可通过靶向肿瘤细胞内对肿瘤的生长和生存至关重要的蛋白来消除肿瘤。研究人员表示，这一技术有望显著扩展CAR-T细胞疗法可以治疗的癌症类型和患者群体。
在癌症疾病系统中，大多数负责肿瘤生长和生存的蛋白都存在于肿瘤细胞的细胞核内，都是细胞内蛋白。虽然部分细胞内蛋白的片段能够被细胞的主要组织相容性复合体（MHC）呈递到细胞表面，但是由于很多肿瘤蛋白的突变率相对较低，因此呈现在细胞表面的特异性多肽片段非常少，这就让免疫疗法难于靶向。
为此，该研究团队从神经母细胞瘤细胞中分离出MHC分子，并确定存在哪些多肽以及其数量。然后研究人员利用多组学技术对神经母细胞瘤表面MHC呈递的7608种多肽进行分析之后，发现一种来自PHOX2B的未突变的神经母细胞瘤肽具有肿瘤特异性。PHOX2B是一种神经母细胞瘤依赖基因和转录调节因子，并且PHOX2B基因在健康细胞并不表达，但是它在所有类型的神经母细胞瘤中高度表达，是免疫疗法靶向的理想靶点。
▲PHOX2B特异性PC-CAR-T细胞疗法在体外和体内诱导有效的肿瘤杀伤，并打破常规HLA限制(图片来源：参考资料[2]）
但是被MHC呈递到细胞表面的PHOX2B多肽比较短，能够与它特异性结合但又不会与正常细胞结合的抗体非常罕见。
随后，该团队与抗体发现公司Myrio Therapeutics进行合作，利用其技术平台对包含超过10^11个抗体片段的抗体文库进行了筛选，筛选出25个抗体片段用于构建嵌合抗原受体（CAR），并最终开发出了一种针对PHOX2B多肽的PC-CAR。而且，进一步的研究显示，即使PHOX2B多肽被不同的MHC类型呈递到细胞表面，这些PC-CARs都可以识别它，这意味着该治疗可以应用于不同遗传谱系的患者。
在此项研究的基础上，研究人员在动物模型中测试了表达PC-CAR的T细胞（即PC-CAR T细胞），发现这种CAR-T细胞疗法能够显著缩小移植到小鼠体内的神经母细胞瘤的体积。
研究的资深作者，费城儿童医院的肿瘤学家John M. Maris博士说：“我们对这项研究感到非常兴奋。因为它使我们现在能够去寻找过去被认为是‘无法用药物靶向’的关键癌症驱动因子。我们认为这种针对多肽的CAR-T细胞疗法有潜力大幅度的扩大免疫疗法的范围，并且显著提高能够获益患者的人数。”
CAR-T的实体瘤“困境”
➤缺乏有效靶点：实体瘤中肿瘤特异性抗原（TSA）很少，目前发现的肿瘤相关抗原（TAA），在正常组织中也有表达，这带来了很高的脱靶风险和安全性问题。
➤CAR-T的转运和浸润：实体瘤具有干扰T细胞转运进行免疫逃逸的机制。
➤肿瘤微环境的免疫抑制：肿瘤微环境（TME）中低pH、低氧、高渗透，同时存在免疫抑制机制，极不利于T细胞的存活和发挥免疫效力。
➤内源性T细胞抑制信号：T细胞的免疫活性存在内源性调节机制，当T细胞过度活跃时，PD-1和CTLA4等分子发挥作用，维持免疫平衡。在CAR-T细胞被抗原激活后，PD-1和CTLA4与相关配体相结合，抑制T细胞的增殖和相关细胞因子的分泌，这降低了CAR-T的抗肿瘤活性。
目前，除了靶点的选择优化外，研究人员也开始尝试更多不同的方案来突破CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的困境，比如：规避固有的T细胞抑制信号；多靶向CAR-T,克服肿瘤抗原异质性与肿瘤抗原逃逸；克服肿瘤微环境的免疫抑制；CAR-T创新的联合疗法等。
靶向实体瘤的CAR-T企业盘点
截至目前，全球已有5款CAR-T产品经FDA批准上市，治疗多种不同类型的血液系统恶性肿瘤，获批的CAR-T产品基本覆盖了最常见的血液肿瘤，但并未出现实体瘤的踪影，并且全球开展的CAR-T临床试验中，其中的大部分仍然是针对血液瘤。
在全球，约90％的癌症病例是实体肿瘤，未满足的临床需求仍十分巨大，因此国内外众多企业纷纷借用CAR-T领域在血液瘤中较成熟的生产和设计工艺早早在实体瘤CAR-T疗法领域开始了布局。
国际企业包括Celyad、野马生物、BMS、BioNTech、Belicum、Poseida、Atara等。国内布局实体瘤CAR-T疗法赛道的企业包括科济药业、西比曼、亘喜生物、信达生物/驯鹿医疗、重庆精准生物等。
CAR-T疗法攻克实体瘤治疗中的局限，可以说是目前该领域面临的最紧迫的挑战之一。我们期待，CAR-T疗法早日攻克治疗实体瘤面对的挑战，为更多患者造福。
来源：医麦客
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