Science子刊里程碑：哮喘治疗新靶点——OSM

哮喘是一种常见的呼吸系统疾病，患者表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽，虽然病毒、细菌、环境毒素和过敏原可能会引发哮喘的加重，但是哮喘加重的确切触发因素和分子机制此前仍不清楚。

大约一半的哮喘患者会出现2型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）驱动的炎症，大多数哮喘靶向疗法通过干预这些途径进行治疗，但对于非2型炎症型哮喘患者，除了吸入性皮质类固醇和β-肾上腺素能激动剂等非特异性治疗外，几乎没有可用的治疗选择。因此，明确哮喘恶化的触发因素和治疗靶点对于哮喘患者的治疗十分重要。

1月12日，在Science Translational Medcine发表的一篇文章中，来自Genentech的研究团队发现oncostatin M（OSM）是严重哮喘的主要驱动因素，使用OSM特异性阻断抗体能减轻炎症和粘液的产生，而且不会影响体内关键的抗菌途径和抗菌免疫。

来源：Science Translational Medcine

人体的呼吸道中“居住”着多种多样的细菌，它们共同形成了特色的菌群生态，而且菌群生态与个体的呼吸道疾病有着密切的关系。哮喘重症患者呼吸道中细菌成分的数量和质量往往会发生变化，而且细菌所分泌的成分也可能会导致疾病的恶化。

为了明确细菌触发哮喘的相关机制，研究人员从细菌的主要分泌物脂多糖（LPS）入手寻找答案。LPS所诱导分泌的促炎分子主要有IL-α、IL-β、TNF-α、IL-8等等，除此之外，还有一种细胞因子OSM。

OSM是gp130细胞因子家族的成员，参与多种生理反应，在过敏性疾病中经常观察到OSM浓度升高，并且有研究在关节炎和糖尿病伤口愈合模型中发现了OSM的抗炎特性。那么OSM是否是导致细菌相关呼吸道炎症的主要“罪魁祸首”呢？

研究人员首先对健康志愿者、轻度/中度哮喘患者、重度哮喘患者的呼吸道进行活检和分析，发现相对于轻度/中度和健康对照的转录组，重度哮喘患者转录组中调节因子升高最显著的是OSM，而且这一特征与炎症和粘液产生途径的激活相关。

来源：Science Translational Medcine

进一步的机制研究发现，OSM能启动原代人类呼吸道上皮细胞和间充质细胞的大量反应，包括细胞因子和趋化因子轴的诱导、上皮细胞和间充质细胞中细胞因子和组胺受体的增加、呼吸道上皮细胞内的粘液产生程序的启动、杯状细胞分化和粘液产生等。

OSM驱动人类上皮和间充质细胞中的炎症和粘液产生途径（来源：Science Translational Medcine）

使用OSM特异性抗体阻断OSM能减少许多与哮喘相关的病理生理学特征，而且不会影响体内关键的抗菌途径和抗菌免疫。

OSM抗体表征、药效学、药代动力学和功效（来源：Science Translational Medcine）

此外，研究人员还通过人肺组织进行单细胞RNA测序确定了巨噬细胞是表达OSM的主要细胞类型。对Osm缺陷型小鼠巨噬细胞的研究表明，巨噬细胞衍生的OSM将LPS信号转化为哮喘相关疾病。

OSM的表达来源分析（来源：Science Translational Medcine）

总的来说，这项研究揭示了OSM在细菌相关严重哮喘恶化中的重要作用和基本原理，并支持治疗重度哮喘的OSM抗体或其它靶向药物的进一步开发。

来源：医药魔方Pro