作为一种复合树脂混合物，蜂胶含有蜜蜂从树芽、树液或其他植物来源收集的天然物质，以及蜜蜂上腭腺的排泄物，数百年来一直被用作治疗多种疾病的传统民间药物。同时人们也已经发现蜂胶通过降低葡萄糖和脂质水平来改善糖尿病并发症。尽管蜂胶中的一些特征化合物，如多酚、黄酮、和咖啡酸已被报道可改善代谢综合征，但确定蜂胶中活性化合物的新靶点并探索其潜在机制仍是一项严峻的挑战。
1986年Montnniny等发现许多基因的表达都受cAMP的调节，与其他基因相比这些基因启动子周围含有高度保守的8碱基回文序列5’一TGACGTCA-3’，并命名为cAMP反应元件(cAMP response dement，CRE），随后他们在研究基因转录的调节时，测得一种分子量为43 kD的核蛋白，它与CRE有高度的亲和力，并能够刺激基因的转录，是一种转录增强因子，于是，命名为cAMP应答元件结合蛋白(cAMP rsponse element binding protein，CBEB)。
CRTC2 是CREB 的共激活子，它介导了激素对肝脏产生葡萄糖（hepatic glucose production）的调控。
肥胖引起的胰岛素抵抗被认为是发展为2型糖尿病的主要危险因素。患有这种疾病的患者通常具有空腹高血糖症，这主要是由于肝脏通过糖异生病理性地过量产生葡萄糖。大量的研究发现，CREB、CRTC2或两者复合物的高水平或高活性与人类的糖异生和高血糖及其相关驱动因子关系密切。同时，CREB/CRTC2复合物也被认为是葡萄糖和脂质代谢的共同调节剂。
“蜂胶”与“CREB/CRTC2”看似毫不相关的两个概念，到底有着怎么样的关系呢？
2022年1月11日，知名学术期刊Nature Communications报道了能够将“蜂胶”与“CREB/CRTC2”紧密联系在一起的最新学术成果。复旦大学陈亚琼和中国科学院上海药物研究所的王江研究员为该文章共同第一作者；复旦大学刘浥教授、中国科学院上海药物研究所柳红研究员及南京中医药大学胡立宏教授为该文章的共同通讯作者。
研究人员发现巴西绿蜂胶通过破坏 CREB/CRTC2 转录复合物（肝糖异生的关键调节剂）的形成来降低肥胖小鼠的空腹血糖水平。
利用基于CREB-CRTC2的哺乳动物双杂交系统，研究人员从蜂胶中鉴定出阿匹地灵C（artepillin C，APC）是CREB-CRTC2相互作用的抑制剂。APC 没有明显的毒性，通过抑制 CREB/CRTC2 介导的糖异生和 SREBP 转录，保护小鼠免受高脂饮食诱导的肥胖、降低空腹血糖水平、增强胰岛素敏感性并降低血清和肝脏中的脂质水平。
鉴于APC在体内具有阻断CREB-CRTC2蛋白相互作用和增强胰岛素敏感性的显著生物活性，研究人员决定设计和发现更有效的CREB/CRTC2抑制剂，最终优选出化合物A57。
A57对CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制 IC50 达到0.74 μM，是APC抑制活性的30倍；化合物A57显著抑制糖异生限速酶基因Pck1和G6pc的转录水平；口服给药显著降低db/db小鼠空腹血糖和血脂水平，在CRTC2的KO小鼠上无降糖活性，进一步验证了先导化合物A57的降糖作用机制。
总之，研究人员将 APC 鉴定为传统药蜂胶中CREB与CRTC2相互作用的特异性小分子抑制剂。基于抑制 CRE 转录，APC 分别通过抑制糖异生和脂质合成来降低血糖和脂质水平，APC基础上进一步优化得到综合性能更加优良的A57，作为先导化合物，A57具备进一步研究发现新型降糖药物的潜力。同时，研究人员上述研究成果提示 CREB/CRTC2 是开发抗代谢综合征药物的合适靶点。
来源：药论
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