肿瘤的生长和扩散在很大程度上取决于营养的可得性。最近发现肿瘤微环境中富含多种脂质，这些脂质随着肿瘤进展而增加，并在促进肿瘤生长和转移中发挥作用。在肥胖的背景下，了解饮食脂质、肿瘤和免疫细胞之间的关系是重要的。
肿瘤生长的速度和抗肿瘤免疫反应的有效性是由肿瘤微环境(TME)中的营养可用性决定的。关于肿瘤代谢环境的文献有很多，一方面，研究表明肿瘤具有低代谢活性和低水平的葡萄糖和谷氨酰胺。另一方面，其他研究表明肿瘤中的葡萄糖水平较高。然而，最近几项研究开始阐明肿瘤间质液(TIFs)的脂质组成。脂质丰度现在被认为是许多肿瘤的特征，脂质已经成为抗肿瘤环境的潜在敌人。
脂质是一种不溶于水的代谢产物，主要包括胆固醇和脂肪酸(FAs)。胆固醇是一种循环固醇，可通过膳食摄入或通过甲戊酸途径合成。内源性胆固醇的产生主要发生在肝脏和肠道。脂肪酸来源于饮食摄入，肝脏根据胰岛素信号重新合成。脂肪酸是细胞能量的主要来源，但也是复杂结构脂质的关键成分，包括磷脂和鞘脂，它们与胆固醇一起构成细胞膜的主要成分。在能量需求低的时候，脂肪组织以甘油三酯(tag)的形式储存多余的脂肪酸，甘油三酯和胆固醇酯是细胞内脂滴(ld)的主要成分。脂滴是一种动态的细胞器，通过隔离多余的脂质来促进脂质稳态，防止脂质毒性。脂滴中的标签可以通过脂肪酶的作用被动员，释放出脂肪酸，这些脂肪酸可用于构建用于膜形成的PLs或作为β-氧化的底物。因此，脂肪酸的最佳供应对于高度增殖的细胞(如癌细胞)是至关重要的，可以为它们的快速生长提供能量和基础。
脂质和癌症
考虑到脂质在膜生成和能量生成中的动态作用，脂质代谢在癌症中发挥重要作用就不足为奇了。迄今为止，大多数证据表明脂质促进癌症的存活和扩散。脂质丰度现在是许多肿瘤的公认特征，包括黑素瘤，胰腺癌等。在小鼠模型中，B16黑色素瘤肿瘤间质液(TIF)中含有许多脂肪酸物种，且随着肿瘤进展的增多而增多。这种脂质表型在其他黑色素瘤模型中很常见，包括患者来源的黑色素瘤异种移植和人类黑色素瘤转移瘤。类似地，在胰腺癌小鼠模型中，随着胰腺肿瘤的发展，脂滴积累长链脂肪酸(LCFAs)，促进原始环境。此外，B16肿瘤的肿瘤间质液还含有大量的酰基肉碱、神经酰胺、磷脂和酯化胆固醇，突出了肿瘤微环境中脂质的多样性。
癌症中的饮食调节
越来越明显的是，病人的营养状况在他们对癌症治疗的反应中起着重要作用。临床前证据表明，饮食限制特定营养素，包括葡萄糖、果糖、蛋氨酸和丝氨酸，可能增强癌症治疗。鉴于脂质正在成为促进癌症扩散的关键营养物质，调节饮食中脂肪的摄入也在癌症研究中引起了很大的兴趣。研究人员已经发现高脂肪饮食诱导的肥胖加速了多种肿瘤模型的生长，包括B16黑色素瘤和MC38结直肠腺癌模型。然而，关于个别膳食脂肪成分的作用以及膳食脂肪的来源如何调节肿瘤生长和抗肿瘤免疫的研究还很少，但关于常见膳食脂肪酸和MUFAs在肿瘤发生中的作用的研究越来越多。
肥胖和高脂肪饮食的影响
据估计，全球有20亿成年人超重或肥胖。肥胖是至少14种癌症的公认危险因素，包括食道癌、乳腺癌和肝癌，以及高达50%的子宫内膜癌。如前所述，高胆固醇血症与肥胖密切相关，是乳腺癌发生、转移和复发的独立危险因素。除了与循环胆固醇增加有关外，肥胖还与血浆非酯化脂肪酸(NEFAs)增加有关，NEFAs是预测癌症死亡率的重要因素。NEFAs可自由弥散到肝脏，直接参与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病机制。NAFLD是一种常见的肥胖共病，与肝细胞癌(HCC)的发展密切相关。肥胖、循环脂质和癌症之间的这种联系得到了研究结果的支持，研究表明，减肥手术后的减肥可以降低循环胆固醇和非酯化脂肪酸，同时还能降低癌症风险
肥胖，脂肪酸和免疫力
肿瘤微环境富含多种脂肪酸、酰基肉碱、胆固醇酯和结构脂类，随着肿瘤进展含量增加。研究特异性脂质混合物是如何调节NK、CD8 T细胞和免疫抑制细胞的，以及这种调节是否与肿瘤进展过程中的功能反应和代谢配置相对应，将是一件有趣的事情。除了脂肪酸和胆固醇外，酰基肉碱已经成为肥胖中潜在的代谢调节剂。脂肪酸的不完全β氧化是高脂肪饮食诱导的肥胖的一个特征，它会导致血浆中长链酰基肉碱的积累。虽然目前还没有关于酰基肉碱对NK或CD8 T细胞影响的报道，但酰基肉碱以酰基链长度和浓度依赖的方式激活巨噬细胞的促炎信号通路，导致TNF-α和其他巨噬细胞炎症因子的产生，如IL-1β、MIP2和MCP-1。是否NK或CD8 T细胞反应会受到酰基肉碱的影响还有待研究，但这些研究可能会发现肥胖TME中增加了一层免疫抑制。图2
如前所述，以脂质摄取或代谢为目标的临床前研究揭示了癌症治疗的一个有前途的途径。目前，有一些脂质代谢调节剂正在进行癌症治疗的1期和2期临床试验。TVB-260是一种口服、无毒、选择性的FASN抑制剂。TVB-2640目前正在进行结肠癌治疗的一期临床试验，最近已进入Her2+乳腺癌治疗的二期临床试验。此外，TVB-2640正处于2期临床试验(FASCINATE-1研究)，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎，该疾病增加了肝癌的发病风险，突出了脂质、代谢紊乱和癌症之间的关系。根据大量的临床前证据，针对脂质摄取和代谢的许多方面的新一代药物很可能会被研究为未来预防和治疗许多癌症的潜在疗法。
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