帕金森病的基因治疗手段

尚高生命科学
2022-01-21

帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病,病理改变主要以黑质多巴胺神经元丢失以及α-突触核蛋白聚集体为主,确切病因仍未解明。目前,我国65岁以上人群患病率为1.7%,作为世界上人口最多的国家,《中国帕金森病治疗指南第四版》指出,未来我国帕金森病患病人数将从2005年的199万人上升到2030年的500万人,几乎占到全球帕金森病患病人数的一半。因此,为帕金森患者寻找一项行之有效的治疗方法势在必行。

目前帕金森的主要治疗方法是通过多巴胺替代疗法,然而多巴胺替代疗法无法做到根治,可能伴有明显副作用(例如:开关现象),且并不能逆转疾病的进展。基因治疗为帕金森病提供了一种新型潜在手段,本文将就基因治疗帕金森疾病的多种方式进行总结。

营养因子类基因治疗

GDNF

对于帕金森的改善策略常常围绕阻止帕金森病介导的细胞死亡或使得神经元再生,这是目前最常使用到的手段。神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)是一种有神经修复和神经保护作用的蛋白,可以在一定程度上让一些退化的神经元再生,在多种神经系统疾病中具有潜在的治疗价值。基础及临床研究均提示GDNF可能参与了围术期神经认知障碍(Perioperative neurocognitive disorders, PND)的发生过程,但具体机制仍需进一步探究。

图:GDNF基因疗法的临床研究

NRTN

肌肉来源的营养因子--Neurturin(NRTN),能够在运动神经纤维和骨骼肌接头处促进其完整性的作用。NRTN是胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)家族的成员之一。NRTN采用与GDNF大致相同的途径,都激活了Nurr-1。Sangamo Therapeutics的CERE-120就采用了AAV携带NRTN基因,并将其直接注射入患者黑质和核壳中。

多巴胺合成关键基因或疾病代谢途径关键酶基因替代治疗

多巴胺合成关键基因或疾病代谢途径关键酶基因等属于非疾病靶点,仅能够缓解症状,并不能逆转疾病发展,但使用基因治疗能够为多巴胺类药物的副作用问题提供一个潜在解决手段。

芳香酸脱羧酶(AADC)是多巴胺合成的关键酶,负责左旋多巴向多巴胺的转化。目前常用的抗帕金森病左旋多巴药物,左旋多巴是多巴胺的前体,能够穿过血脑屏障,从而能够进行口服治疗。左旋多巴在脑内转变为多巴胺,补充纹状体中多巴胺的不足,因而具有抗帕金森病的疗效。然而由于药物功能不稳定,长期使用可能导致“剂末现象”,“开关现象”。使用基因治疗的潜在效果包括,减少抗帕金森药物的使用和依赖,改善左旋多巴的应答。目前使用AAV-AADC未见载体相关不良现象,有待后续临床数据披露为安全性和临床效果进行更全面的评估。

由于持续需要外源性左旋多巴,AADC不适合作为独立治疗。经常选择AADC基因治疗与左旋多巴药物联用,此外,重建多巴胺合成回路也是一个不错的选择。

图:多巴胺合成回路

AADC、TH和GCH1治疗

治疗帕金森的另外一个选择是重建多巴胺合成回路,引入负责将酪氨酸转化为多巴胺的基因来完成这一目的,酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH),AADC和三磷酸鸟苷-环化水解酶1(guanosine triphosphate cyclohydrolase-1,GCH1)作为合成中的重要或限速步骤,研究基因治疗关于重建多巴胺合成回路的研究主要位于这三个基因上,其中AAV受限于基因大小,三个基因无法一次性整合到AAV基因组上,但慢病毒(LV)却可以做到。因此目前关于三个基因的临床研究主要建立在慢病毒(如Prosavin和OXB-102)和三项AAV载体的混合物上。

谷氨酸脱羧酶(GAD)

多巴胺神经元丢失将造成丘脑底核(STN)的兴奋性活动增加,奋性信号影响内部苍白球(GPi)和黑质网状部分(SNr)。而GPi和SNr的激活将抑制丘脑-皮层回路,最终导致帕金森运动症状。使用AAV-GAD的形式能够在丘脑底核合成抑制性神经递质谷氨酰胺,通过关闭下丘脑核与大脑运动区域之间的致病通路,以期恢复基底节-丘脑-皮质环路平衡,减少帕金森病的运动并发症。目前由于Neurologix公司已经不复存在,因此目前所有关于GAD治疗帕金森的临床都已经终止。

基因表达调控

一些基因的突变与家族性和散发性帕金森病有关,包括GBA1,parkin,LRRK2,SNCA,PINK1,DJ-1,VPS35,DNAJC13,CHCHD2,SLC6A3等。直接使用基因编辑技术修复受损基因是家族性帕金森病的潜在治疗手段之一,可能使得后代免于帕金森疾病,但这一方面仍然需要伦理方面得到进展。

其中,LRRK2是目前为止与帕金森关联最大的单个基因,研究表明无论LRRK2是否有突变,LRRK2都在帕金森病发展中有关键作用,LRRK2蛋白过度激活,神经元细胞自噬功能受损,导致α-突触核蛋白的异常积累,参与帕金森疾病发展。使用RNAi干扰效应抑制LRRK2是目前相当有潜力的潜在治疗手段,此外LRRK2的过表达还可以作为帕金森病的生物标志物。

潜在靶点

NRSF

神经元限制性沉默因子(NRSF)是一种锌指转录因子,研究发现NRSF参与非神经细胞中神经元因子的限制和神经发生的调节。研究表明NRSF敲除小鼠,相比更易受1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的多巴胺能细胞死亡,因为NRSF的缺乏将导致BDNF和TH的表达水平降低。有可能通过上调NRSF与BDNF的比例,增强BDNF的神经保护作用。

NPY

神经肽Y (NPY)是一种在中枢神经系统中大量表达的神经肽,研究表明帕金森患者基底神经节中NPY mRNA水平升高,这一现象被解释为是基底神经节防止组织损伤的一种补偿性但不成功的神经保护机制。

去年10月罗氏旗下Spark Therapeutics宣布与CombiGene达成一项关于在研基因疗法CG01的独家合作协议,旨在治疗耐药性局灶性癫痫。CG01使用腺相关病毒(AAV)病毒载体,将表达神经肽Y(NPY)和它的受体Y2的基因直接递送到癫痫发作的脑区,从而可以抑制谷氨酸的过度释放,从而预防癫痫发作。如果该药物在癫痫这项适应症中取得成功,也有潜力将适应症扩展到帕金森病。

转录因子EB

研究表明转录因子EB(TFEB)在调节自噬-溶酶体途径中起关键作用,而帕金森病患者中这一途径常常具有障碍。通过过表达TFEB有可能为帕金森提供潜在治疗手段。

小编总结

基因治疗为帕金森病的研究提供了一项具有潜力的路径,虽然靶向非疾病修饰靶点(多巴胺合成途径等方面)的基因治疗已经取得了成功,但逆转疾病的基因靶向治疗仍然有待确定。同时,使用基因治疗对于帕金森病仍然需要许多方面需要改善,例如,来自帕金森病动物模型有效性的挑战,新靶点和机制的发现发展等。

来源:生物制药小编

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