p53:一种抗癌蛋白的曲折过去和充满希望的未来

尚高生命科学
2022-03-30

当科学家在 1979年首次发现p53时,这是一个有趣但并非惊天动地的发现。 六个小组各自独立发现了一种分子量约为 53千道尔顿的细胞蛋白——p53因此得名。 p53似乎与一种名为猿猴病毒40的肿瘤诱导病毒相互作用,研究人员很快发现,被迫表达这种新克隆的p53基因的健康细胞很快就会癌变。

但事实要复杂得多。随着越来越多的研究人员开始研究 p53,很明显导致肿瘤的基因版本实际上发生了突变。这种基因在20世纪80年代从人类和小鼠身上克隆而来的未突变(即野生型)基因产生了完全相反的效果:这种基因起到了抑制肿瘤发生的作用。科学家甚至弄错了它的大小。 p53的真实分子量接近44千道尔顿。

在研究人员意识到这一点后的三十年里,p53的生物学意义变得越来越明显。这种蛋白质协调了一系列重要的细胞功能,其进化历史可以追溯到地球上一些最早的多细胞生命。大多数时候,p53在细胞中处于低水平的抑制状态,直到需要它为止。环境压力、异常代谢活动、遗传损伤和晚期衰老都可以触发蛋白质的激活,使 p53能够直接调节数百个基因的表达以启动适当的反应。

一些细胞危机可能是轻微的,需要一个专注于修复的反应来恢复细胞功能。然而,灾难性问题可能会导致细胞自毁以防止进一步的伤害。

这些功能使 p53成为抵御可能导致癌症的生物和环境损害的重要防御手段,因此一些人将这种蛋白质称为“基因组的守护者”。正如那些对TP53基因突变形式的早期研究所证明的那样,干扰p53功能的突变是众所周知的癌症驱动因素。大约一半的癌症与 p53突变有关,李-弗美尼综合征是一种罕见的遗传性疾病,有这种症状的人通常会有极高机率罹患各种肿瘤与癌症。即使 p53本身保持完整,其他因素也会使其受到束缚,并使细胞容易发生肿瘤。

尽管对 p53及其无数突变体的功能进行了大量研究,但仍然没有批准的药物可以选择性地靶向癌症中的p53途径。 但是有一些有希望的攻击途径,包括中和特定p53突变的破坏性影响或抵消在某些肿瘤中看到的p53过度抑制的分子。 这些和其他治疗方法的进一步进展以及精心挑选的联合疗法的识别,最终可能导致针对广泛的肿瘤类型取得重大胜利。

*中文翻译仅供参考,所有内容以新闻稿原文为准。


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