肿瘤免疫治疗是通过激活或调动机体自身的免疫系统, 从而控制与清除肿瘤, 是继手术、放疗和化疗后又一重要肿瘤治疗手段, 包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、过继免疫细胞治疗等多种方法。
免疫检查点抑制剂(CTLA-4 和PD1/PD-L1 通路) 已经成为晚期非小细胞肺癌和黑色素瘤的一线治疗方法，但是，这些肿瘤免疫治疗药物的缺点也很明显，主要是在很多癌症治疗中应答率低且会产生不可避免的耐药作用。因此迫切需要研究和开发一种新颖的免疫治疗药物或者策略来提高应答率、改善患者的耐药问题从而改善癌症患者的治疗效果。
而色氨酸 (Trp) 通过犬尿氨酸途径 (KP) 的分解代谢与肿瘤免疫逃逸有关，色氨酸（Trp）是人体的一种必需氨基酸，主要有2 条代谢途径，一条是经过色氨酸羟化酶催化生成5-羟色氨酸，另一条是经过犬尿氨酸途径生成犬尿氨酸（Krn），90%以上的色氨酸是经过犬尿氨酸途径代谢的。
犬尿氨酸途径代谢酶包括 IDO1、IDO2和TDO（色氨酸-2，3-双加氧酶，Tryptophan-2,3-dioxygenase），IDO1、IDO2、TDO这3 种同工酶在结构、组织分布和底物特异性上表现出明显的不同，这些酶的活性增强能够使色氨酸过度生成犬尿氨酸，造成色氨酸缺乏的同时生成大量犬尿氨酸，从而抑制免疫系统。这三种同工酶中由于IDO1 分布广泛, 催化L-色氨酸活性高,所以被研究的最为广泛。
IDO1在绝大多数癌症中经常过度表达，而 IDO1 过度表达与不良预后相关，大量临床前证据表明，表达IDO1的树突状细胞(DCs)主要通过降解色氨酸及其代谢产物介导免疫耐受，其结果是抑制效应T细胞增殖，诱导调节性T细胞(Treg)分化和活化。IDO1抑制剂作为免疫治疗剂的开发引起了相当多的关注，2017 年美国临床肿瘤学会年会上, IDO1 抑制剂被誉为肿瘤免疫治疗的下一个热点研究领域。
已经开发出多款处于临床前或临床阶段的IDO1抑制剂，但是随着2018年4月万众瞩目的ECH-O301/Keynote-252试验失败，给IPO抑制剂泼了一盆凉水，ECHO-301（KEYNOTE-252）是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，入组了706例不可手术切除或转移性黑色素瘤患者，按照1:1分组（根据PD-L1表达水平和BRAF突变状态和治疗情况对患者设置亚组），分别给予IDO1抑制剂epacadostat + PD-1 Keytruda VS单独使用Keytruda。主要终点包括PFS和OS，次要终点包括ORR、安全性和耐受性。数据显示加入epacadostat未能改善PFS（HR=1），改善OS的可能性也很小。
虽然ECHO-301 项目失败, 但这并不代表IDO靶点不具有成药性，一些临床前研究表明，选择性 IDO1抑制剂的抗肿瘤作用可能会因绕过 IDO1 功能的替代机制而失效，这种替代机制可能就包括IDO2 和/或 TDO。虽然IDO1和IDO2是紧密相连和同源的，但IDO1和IDO2的作用并不是多余的。许多研究结果表明，在免疫调节中，IDO1和IDO2之间存在相互作用或协同作用。
同时抑制 IDO1 和 IDO2 可能通过重新激活肿瘤微环境中的免疫细胞发挥协同和有效的抗肿瘤作用，遗憾的是，在此之前还没有 IDO1/2 双重抑制剂的报道。直到2021年12月2日，药物化学TOP期刊 Journal of Medicinal Chemistry 杂志报道中国药科大学设计并合成出高效 IDO1/2 双重抑制剂4t，它是第一个同时靶向 IDO1 和 IDO2 的有效抑制剂，其 IC50值分别为 27.6nM和140nM。
IDO1 和 IDO2 虽然在人和小鼠中的氨基酸序列相似度为 43%，但是目前并没有选择性和强效的IDO2抑制剂可借鉴，也没有关于hIDO2酶或复杂结构的晶体学信息，hIDO2 的 3D 结构最初只能基于epacadostat结合的 hIDO1（PDB 代码：5WN8）共晶结构构建。
epacadostat作为先导化合物，通过修饰氨磺酰氨基片段来发现 IDO1和 IDO2 双重抑制剂。最终发现化合物4t将对 IDO1 和 IDO2 的抑制活性提高到纳摩尔范围，IC50值分别为 27.6nM 和 140 nM。
作为 Trp 分解代谢酶，TDO 仅在肝脏中产生，以维持全身 Trp 水平以响应食物摄取。针对 TDO 酶的筛选表明4t 不具有 TDO 抑制活性。进一步的激酶选择性分析显示，4t在1μM时对371种激酶具有弱抑制活性或没有抑制活性。
初步的机制研究表明，4t通过调节免疫反应的方式发挥抗肿瘤作用，4t (TGI = 69.7%)在 CT26 异种移植小鼠模型中表现出比 epacadostat (TGI = 49.4%)显着更强的体内抗肿瘤效力，突出了 IDO1/2 双靶点抑制剂在肿瘤免疫治疗中的优势。
目前的研究已经显示4t在癌症免疫治疗应用上的潜力，该项工作重点不同于以往的IDO1抑制剂，双靶点的抑制有望破解单一抑制IDO1所暴露出的临床效果局限性，值得进一步研究确认。
来源：Drug Researc
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