Nat. Commun：中国医学科学院研究发现“肥胖基因FTO”有望作为抑郁症治疗靶点

抑郁症又称抑郁障碍，为临床中常见的与情感相关的精神类疾病，其代表性的临床表现为情绪不高、悲观厌世、认知和睡眠障碍，患者常常陷入忧郁、无法控制的自我沉思及对过去、现在和未来的消极思考中.抑郁症的病因病机较为复杂，涉及生物、生理及社会生活环境等，可单独发病也可伴随着肿瘤、糖尿病、肥胖、帕金森、心脑血管疾病发病。

根据世界卫生组织（WHO）于2017年发布的《抑郁症及其他常见精神障碍》（Depression and Other Common Mental Disorders）报告，目前世界范围内预计有超过3亿人饱受抑郁症的困扰，全球平均发病率在4.4%左右。截至2017年，中国有超过5400万人患有抑郁症。

大量的研究发现，肥胖和抑郁的发生率存在着复杂的关系，也有众多的研究关注到二者之间的联系，但其病因目前尚不完全清楚，可以肯定的是其中均可能涉及到了基因、环境等多个水平因素的作用。在理解DNA甲基化和组蛋白修饰方面已经取得了相当大的进展，然而，表观转录对抑郁症的影响在很大程度上仍然难以捉摸。

RNA 的甲基化修饰约占RNA 修饰的 60%以上，而其中m6A（N6-甲基腺苷）是 mRNA 中最普遍的修饰方式，同时在lncRNAs、microRNA、circRNA、rRNA、tRNA 及 snoRNA 上都存在 m6A修饰。这种修饰方式主要发生在 RRACH 序列的腺嘌呤上，受到了甲基转移酶、去甲基化酶以及 m6A 结合蛋白三类分子的调控。

m6A RNA 修饰和介导的功能

FTO（fat mass and obesity associated gene，脂肪量和肥胖相关基因）是 GWAS 发现的第一个与肥胖相关的候选基因，而且也是目前发现与肥胖相关性最强的易感基因。FTO同时也是一种特征明确的RNA去甲基化酶，在大脑的多个区域高度表达。大脑中的FTO可以调节小鼠出生后的生长、多巴胺能中脑回路的活动、前额叶皮质和海马的记忆过程、脑发育、成人神经形成和轴突再生。

多项证据表明，FTO与抑郁症状有关，并参与MDD（major depression disorder，重度抑郁症）的发病。尽管这些研究表明 FTO 可能在 MDD 中发挥重要作用，但具体诱导抑郁样行为背后的机制尚未阐明。

2021年11月26日，中国医学科学院基础医学研究所许琪教授团队在Nature Communications 发表题为“Fat mass and obesity-associated protein regulates RNA methylation associated with depression-like behavior in mice”的研究论文，该论文对上述问题进行了探究。

在此，研究人员发现FTO在MDD患者和抑郁症小鼠模型的海马区表达下调。抑制小鼠海马FTO的表达导致成年小鼠的抑郁样行为，而FTO的过度表达导致抑郁样表型的挽救。

Fto 敲低 (KD)、Fto 敲除 (cKO) 和 FTO 过表达 (OE) 小鼠海马中 N6-甲基腺苷 (m6A) RNA 甲基化的表观转录组学分析（Epitranscriptomic profiling）结果，指导将肾上腺素受体 2 (Adrb2) mRNA 鉴定为 FTO 修饰的靶标之一。

总结当前工作的示意图。在重度抑郁障碍(MDD)患者和慢性应激诱导的抑郁症小鼠模型中，FTO的表达均下调。FTO下调导致Adrb2 mRNA的m6A修饰水平升高，导致Adrb2 mRNA和蛋白表达降低；相反，增强海马中的 FTO 表达会降低Adrb2 mRNA的 m6A 修饰水平，从而导致Adrb2 mRNA 和蛋白质的更高表达水平。ADRB2 的激活可以增加 c-MYC 的表达，而用 ADRB2 拮抗剂预处理会阻断这种作用。在体外，c-MYC可以与Sirt1启动子结合。ADRB2 的激活也增加了 SIRT1 的表达，而用拮抗剂预处理会阻断这种作用。然而，信号如何从 ADRB2 转导到 c-MYC 尚不清楚。ADRB2 激活逆转了海马 FTO 缺乏引起的抑郁样行为和脊柱损失。海马中 SIRT1 的过度表达也会逆转Fto cKO 小鼠的抑郁样行为。

ADRB2 刺激可挽救小鼠的抑郁样行为和海马Fto缺乏引起的脊柱损失，这可能是通过 c-MYC 对海马 SIRT1（一个NAD+依赖性脱乙酰酶，在海马突触可塑性中必不可少） 表达的调节。

总之该研究结果表明，FTO 是小鼠抑郁样行为背后机制的调节器，海马 FTO 可以用作抑郁症的治疗靶点。

来源：Drug Research