Nature：癌症免疫治疗新靶点——GABA

在过去10年中，癌症免疫疗法研究有了重大发展，其原理是利用机体的免疫系统来对抗肿瘤细胞，增强免疫细胞（如B细胞、T细胞、抗原呈递细胞）识别抗原，产生特异性免疫应答和解除免疫逃逸的能力。目前，比较著名的靶点有CTLA-4、PD-1/PD-L1等。

事实上，来自免疫细胞的小代谢物在某些组织中也大量存在，许多代谢物可能具有尚未被了解的信号传递和免疫靶点潜能。

11月3号，在Nature发表的一篇研究中，来自日本横滨理化研究所和京都大学的研究团队发现B细胞可以释放γ-氨基丁酸代谢物（GABA，一种广为人知的神经递质分子），GABA促进单核细胞分化成抗炎巨噬细胞以分泌白细胞介素-10（IL-10），从而抑制抗肿瘤的CD8 T细胞反应。这种B细胞分泌的GABA为癌症免疫治疗指出了新的发展方向。

来源：Nature

首先，研究人员用抗原攻击正常野生型（WT）小鼠之后，发现在免疫部位附近的淋巴结（一种富含免疫细胞的组织）中，约有200种代谢物的水平显著不同，特别是与谷氨酸（分泌GABA的上游分子）通路系统激活相关的代谢物。而对于免疫细胞缺陷（B细胞和T细胞）的小鼠，研究人员发现免疫后主要的代谢变化发生在B细胞中，其B细胞上调的主要代谢物是GABA。

正常WT小鼠淋巴结中丰度显著不同的代谢物的通路分析；免疫缺陷小鼠淋巴结中代谢物和GABA的水平分析（来源：Nature）

当B细胞通过B细胞受体（BCR）检测到抗原片段时，它们就会合成和分泌GABA。GABA可以结合并激活附近免疫细胞上的A型GABA受体（GABAA-Rs），如巨噬细胞和CD8 T细胞。这打开了受体中的离子通道，降低了细胞内钙离子和氯离子的水平。这些变化抑制了免疫细胞中的炎症通路和免疫细胞的增殖，并能促进抗炎通路，从而阻碍机体的抗肿瘤免疫反应。

小鼠和人类的B细胞合成并分泌GABA（来源：Nature）

在结肠癌小鼠模型中，给予B细胞缺陷小鼠GABA会降低CD8 T细胞在肿瘤中的浸润，并减少细胞毒性和炎症分子的产生。相反，在给予picrotoxin（GABAA受体特异性抑制剂）的对照组动物中，肿瘤大小减小，肿瘤浸润性CD8 T细胞的细胞毒性增加。

GABA除了抑制CD8 T细胞反应，在肿瘤相关巨噬细胞方面也有作用。B细胞缺陷小鼠中的肿瘤相关巨噬细胞与对照组小鼠中的肿瘤相关巨噬细胞相比，其促炎通路表达增强；如果给予B细胞缺陷的小鼠GABA，这些通路表达就会减少。此外，从补充picrotoxin的野生型小鼠中分离出的肿瘤相关巨噬细胞显示与钙信号和炎症细胞因子相关基因的表达增加。

来源：Nature

最后，研究人员构建了B细胞不表达GAD67（即GABA缺陷）的小鼠。植入这些小鼠体内的肿瘤细胞生长减缓，与B细胞表达GAD67的对照组动物的肿瘤细胞相比，前者的肿瘤浸润CD8 T细胞显示出更强的细胞毒性和促炎特性。

来源：Nature

总的来说，此项研究证明了B细胞分泌的GABA可以激活抗炎巨噬细胞，并通过GABAA受体抑制CD8 T细胞的抗肿瘤反应。作者认为，未来有必要研究B细胞分泌的GABA可治疗的肿瘤类型，以及这种调节是否发生在骨髓、淋巴结和肿瘤微环境中；此外，对免疫细胞GABAA受体的药理学抑制的进一步研究将非常有意义。

来源：医药魔方Pro