创新药双周报：4-1BB：复盘历史失败原因维立志博做对了什么？

华福证券11-23

4-1BB专题：4-1BB（又名CD137、TNFRSF9），是肿瘤坏死因子受体超家族的关键成员，广泛表达于多种免疫细胞，当T 细胞通过TCR 识别抗原（信号1）后，41BB 与配体4-1BBL 结合（信号2），能进一步激活免疫细胞，为免疫应答“加速”，开启抗肿瘤防御。第二代CAR-T细胞技术已被验证选择4-1BB CAR-T细胞诱导较慢但更持久的活化，使CAR-T细胞在体内具有更长的存活时间和...

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CAR-T细胞诱导较慢但更持久的活化，使CAR-T细胞在体内具有更长的存活时间和持续杀伤能力。以urelumab和utomilumab（PF-05082566）为代表的第一代4-1BB激动剂均因肝毒性限制剂量，但显著弱化41BB后疗效不佳。第二代4-1BB激动剂主要是双特异性抗体，遗憾的是多个PD-L1/4-1BB双抗仍未平衡好疗效和安全性。4-1BB抗体是双抗的是其中一臂，第二靶点多样，靶向PD-1/PD-L1的4-1BB双抗数量最多。改造思路上，主要包括2点不同：1）抗体结构：大部分为1+1或2+2。1+1结构的包括BNT311、IBI319、MCLA-145和NE-021，2+2结构包括ABL503、FS222、LBL024和PRS-344。2）41BB端的亲和力：显著弱化4-1BB端的亲和力或者其他双抗的4-1BB亲和力均比urelumab 和utomilumab等单抗显著提升。BNT311：从设计上采用1+1结构，且没有弱化4-1BB亲和力。1/2结果显示单药疗效仍有限，单药和联用均出现肝脏相关毒性，2024年8月，BioNTech宣布将不再继续参与与Genmab合作的GEN1046项目的开发。IBI319：1+1结构且显著弱化4-1BB，安全但几乎没有疗效。FS222： 2+2结构但没有弱化4-1BB，有一定疗效但肝毒性仍较高；ABL503：略微弱化4-1BB，1期研究在PD-1经治患者有观察到缓解，7mg/kg Q2W达到MTD剂量，仍观察到较高肝毒性。目前有两款在研4-1BB双抗从设计上解决肝毒性，同时展现了惊艳的疗效，有望改写历史。LBL-024的设计可降低全身性靶向4-1BB 所带来的风险，疗效前所未有，为全球首款进入注册研究的PD-L1/4-1BB，将于2026年第3季度递交BLA。LBL-024采用2:2 结构设计，弱化了4-1BB亲和力，局部及有条件激活4-1BB以将肝毒性降至最低并扩大治疗窗口，剂量达到25 mg/kg时未达到最大耐受剂量。在175名参与者中，38名患者(21.7%)出现了3级或以上的治疗相关不良事件，LBL-024联合化疗未进一步增加肝毒性。LBL-024 联合治疗1L 的52 例疗效可评估，中位随访8.2 个月，ORR为75.0%，DCR为92.3%，PFS 不成熟，但在所有三个剂量组中都观察到了延长趋势。历史1L EP-NEC标准化疗ORR约50%，PFS仅为5-5.5个月。LBL-024治疗1L小细胞肺癌二期试验中，52名可评估患者中，ORR为86.5% (45/52)及DCR为96.2% (50/52) 。此外，LBL-024治疗阴性/PD-1经治NSCLC患者初步疗效惊艳，正持续验证广谱抗癌作用。Givastomig同时靶向CLDN18.2和4-1BB的双抗，展现出比目前已获批上市的CLDN18.2单抗Zolbetuximab更好的早初步疗效数据，联合免疫治疗的安全性良好，无明显肝毒性。Givastomig+ Nivolumab + mFOLFOX6治疗1L胃癌的全球随机对照2期研究主要终点预计2027年达到。建议关注：维立志博，I-MAB。本周行业事件主要有：1）11月16日，默沙东公司Merck & Co. 以每股221.50美元的现金收购Cidara，交易总价值约为92亿美元。Cidara的主要候选药物CD388由一种小分子神经氨酸酶抑制剂与一种专有的人类抗体Fc片段稳定偶联而成，旨在预防甲型和乙型流感。CD388目前正在3期ANCHOR研究（NCT07159763）中接受评估，该研究针对的是成人和青少年参与者，这些人群患流感并发症的风险更高。2）11月14日，辉瑞完成对 Metsera, Inc.（NASDAQ: MTSR）的收购。通过此次收购，辉瑞获得了一系列有前景的治疗候选药物，其中包括：ET-097i：一种每周和每月注射一次的 长效GLP-1 受体激动剂，即将进入 3 期临床开发阶段。MET-097i在Phase 2a研究中显示出强劲疗效，最高剂量组（1.2mg）在每周给药12周后实现安慰剂校正后平均体重下降11.3%；MET-233i：一种每月注射一次的胰淀素类似物候选药物，目前正作为单药疗法以及与 MET-097i联合疗法进行 1 期临床开发评估。MET-233i通过创新机制在Phase 1研究中单药即实现8.4%的安慰剂校正体重下降，且其约19天的半衰期为开发月度给药的固定剂量复方制剂奠定基础。3）百利天恒BL-B01D1 ESCC三期达到双终点，适应症为既往经 PD-1/PD-L1 单抗联合含铂化疗治疗失败的复发性或转移性食管鳞癌。这是全球首个 ADC 药物在食管癌治疗中取得 PFS/OS 双阳性结果的 III 期临床研究。复盘及行业催化：复盘:本周创新药板块行情整体承压，H股表现受到美联储降息预期波动的显著影响。周五礼来成为第一个市值突破1万亿美金的生物医药公司，并未受到美联储降息预期影响；百济神州因为三季度业绩亮眼上调全年收入指引，且泽布替尼成为BTK抑制剂单季度全球第一；百利天恒因双抗ADC第二个适应症ESCC达到3期PFS和OS的主要终点，均走出独立行情，个股分化继续加剧。12月FOMC会议的美联储政策决定对港股创新药行业是下一个关键节点 ，随着板块普涨行情告一段落，投资逻辑将更侧重于公司的核心竞争力和商业化成果。拥有差异化创新管线、强劲营收能力的公司将有能力跑出超额收益。行业催化:即将召开的美国血液瘤大会（ASH）年会上公布的中国创新药临床数据，也建议关注12月将发布的国家医保谈判结果。行业观点及中长期策略：我们认为中国创新药正在“量变引起质变”，看好创新药5-10年的产业趋势，BD出海、持续数据催化和新产品销售放量将依次推动创新药崛起，建议关注康方生物、百济神州、信达生物和康弘药业。从具体投资思路上：一、建议关注既有BD兑现预期，也有商业化放量支撑的Biopharma和真正创新开始兑现的Pharma龙头。1）Pharma：恒瑞医药、三生制药、先声药业、信立泰、中国生物制药、石药集团、远大医药、东阳光药、康哲药业、海思科和奥赛康；2）Biopharma：百济神州、信达生物、康方生物、科伦博泰、百利天恒、映恩生物、复宏汉霖。3）Biotech：益方生物、维立志博、歌礼制药、加科思、康宁杰瑞、荃信生物；4）仿转创：京新药业、恩华药业、舒泰神、长春高新、西藏药业。创新药双周建议关注组合：康方生物、三生制药、映恩生物、信达生物、先声药业、歌礼制药、维立志博。风险提示：行业需求不及预期风险、公司业绩不及预期风险、市场竞争加剧风险。","kind":"news","is_publish_news":true,"is_publish_highlight":false,"is_publish_live":false,"is_publish_wemedia":null,"editions":null,"column":"","sentiment":"0","news_tag":"","news_rank":0,"symbols":[],"gpt_button":1,"need_auth":false,"code":"91000000","status":"200"},"commentList":[],"isCommentEnd":true,"newsSizeData":{"likeSize":0,"commentSize":0,"repostSize":0,"favoriteSize":0,"likeStatus":false,"favoriteStatus":false},"APP":{"userAgent":"Mozilla/5.0 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