ORR 100%！国产三抗临床数据密集读出，TCE、NKCE、免疫检查点靶向三抗引领差异化竞争

医麦客11-21

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月，勃林格殷格翰（BI）与 CDR-Life 达成 5.7 亿美元许可协议，授予后者 CD19/BCMA/CD3 TCE 新药 CDR111 的全球开发和商业化权利。该药物拟被用于治疗自身免疫性疾病。同年 7 月，艾伯维以 7 亿美元首付收购 IGI Therapeutics SA 的一款 CD3/CD38/BCMA 三抗 ISB 2001，用于治疗多发性骨髓瘤。这也是今年艾伯维在血液瘤领域的又一次出手。默沙东同样是三抗领域的积极布局者。2024 年，默沙东以 6.8 亿美元收购了 TCE 开发公司 Harpoon Therapeutics，获得了以 DLL3/CD3/albumin 三抗 HPN328（MK-6070）为首的一系列 TCE。而后，默沙东再次以13 亿美元首付和高达 17 亿美元里程碑收购 EyeBio，获得其核心产品——四价三特异性抗体 Restoret（EYE103），以开发视网膜疾病药物。国内 Biotech 在三抗交易领域同样表现活跃。2025 年 1 月，先声药业的三抗 SIM0500 成功获得艾伯维超 10 亿美元交易授权，而维立志博等公司也在全球范围内积极开展合作。三大主要技术路径并进与双特异抗体相比，三特异性抗体增加了一个特异性抗原结合位点，使其能够实现更复杂的治疗机制。目前，三特异性抗体可根据其作用机制分为T 细胞接合器（TCE）、NK 细胞接合器和靶向免疫检查点等多种类型。每种技术路径各有特点，适应症布局也呈现差异化。T 细胞接合器（TCE）T 细胞接合器是三抗领域最主流的技术方向之一。这类药物通过同时靶向肿瘤细胞表面的抗原和 T 细胞表面的 CD3，将 T 细胞重定向到肿瘤细胞附近，从而激活 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。TCE 三抗的靶向组合方式灵活多样，不仅有 CD3/TAA/TAA，还会有 T cell Marker/TAA/TAA、T cell Marker/T cell Marker/TAA 等多种类型。“CD3/TAA/TAA”架构仍是主流策略。目前，超半数 TCE 三抗临床管线均采用此模式，但 TAA 的选择日趋差异化，包括 BCMA、GPRC5D、CD20、CD79b、CD19、HER2、DLL3、MUC17、MSLN、CDH3、CLDN6、WT1 等。在此架构基础上，引入免疫共刺激分子以增强 T 细胞活性成为重要趋势。这种设计通过同时激活 T 细胞的第一信号和第二信号，理论上可增强 T 细胞持续杀伤能力，同时降低过度激活导致的细胞因子释放综合征风险。CD28 和 4-1BB 是最常用的两种共刺激分子，各自分别有多个项目在研。前者代表性管线包括惠和生物 CD3/CD19/CD28 三抗 CC312、三生国健 CD3/CD28/MUC17 三抗 SSS59；后者代表性管线有罗氏 CD3/DLL3/4-1BB 三抗 RO7616789、中外制药 CD3/4-1BB/CLDN6 三抗 SAIL 66、乐普创一 CD3/4-1BB/WT1 三抗 CTM012 等。此外，功能性模块融合的设计也是 TCE 三抗的一种优化策略。如默沙东以 6.8 亿美元收购 Harpoon 获得的 MK-6070，通过融合抗白蛋白结构域，从而利用白蛋白的长半衰期特性来延长药物在体内的循环时间，以进一步提高药物稳定性和药代动力学特性。适应症方面，以多发性骨髓瘤为代表的血液瘤是 TCE 三抗的主力战场，吸引了包括康源博创/天广实、信达生物、先声药业、齐鲁制药、强生、艾伯维等在内的众多国内外企业布局，且部分已经推进至 1/2 期临床阶段。这种扎堆布局的现象，可能与 BCMA、GPRC5D、CD19 等血液瘤成熟靶点的靶向优势及丰富的数据积累有关。值得注意的是，近期在实体瘤和自免领域，TCE 三抗也表现亮眼。小细胞肺癌（SCLC）是 TCE 双抗在实体瘤领域的首选适应症，TCE 三抗亦然。默沙东、泽璟制药、罗氏等企业均已布局相关管线，核心在于靶向 DLL3 这一靶点。自免疾病领域的管线布局也正成为药企和 MNC 押注的热点。齐鲁制药的 QLS4131、GSK/恩沐生物的 CMG1A46、惠和生物的 CC312 以及诺华的 PIT565 等，均将系统性红斑狼疮或更广泛的自免疾病纳入适应症范围。NK 细胞接合器NK 细胞接合器是另一重要技术路径，通过招募和激活自然杀伤（NK）细胞而非 T 细胞来杀伤肿瘤细胞。这类三抗通常靶向 NK 细胞表面活化受体（如 CD16、NKp46 等）和肿瘤抗原。早在 2016 年，赛诺菲就曾与 Innate Pharma 签署合作协议，合作开发 2 款 NK 细胞接合器，分别是 NKp46/CD16/CD123 三特异性抗体 SAR443579 和 NKp46/CD16/BCMA 三特异性抗体 SAR445514。2025 年 4 月 23 日，Innate 公告宣布，公司重新获得 SAR443579 的全球权利。据悉，赛诺菲此前主导的 SAR443579 的 1/2 期临床研究仍在进行，已披露的剂量爬坡疗效和安全性数据也显示出一定临床获益和持久反应。而另一款三抗 SAR445514 原拟适应症为多发性骨髓瘤，但考虑到公司当下战略方向，赛诺菲已提前终止其 1/2 期临床，转而选择继续推进该药物在自身免疫性疾病领域的开发。10 月 8 日，Cell子刊Cell Reports Medicine发表了一篇题为“A nanobody-based tri-specific NK cell engager targeting CD5 triggers antitumor immunity”的研究论文。研究团队开发了一种基于纳米抗体的三特异性 NK 细胞接合器，通过靶向 CD5，对 CD5+恶性肿瘤细胞表现出更强的抗肿瘤效果。与 CD5-CAR-T 细胞相比，该三特异性 NK 细胞接合器可避免对正常 T 细胞产生脱靶毒性作用。研究团队还进一步引入了 IL-15Rα/IL-15，经过修饰的三特异性 NK 细胞接合器对 CD5+恶性肿瘤细胞表现出更强的抗肿瘤效果，并产生更多的细胞因子和趋化因子。免疫检查点靶向三抗免疫检查点（如 PD-1/PD-L1、CTLA-4 等）是肿瘤细胞逃避免疫攻击的关键机制。此类三抗通过结合免疫检查点分子，阻断其与配体的相互作用，解除对 T 细胞的抑制，恢复 T 细胞的抗肿瘤活性。2025 年 11 月 4 日，基石药业宣布，其自主研发的三特异性抗体 CS2009 联合疗法用于晚期实体瘤的 2 期临床试验申请已获中国 NMPA 批准。该药物靶向经过临床验证的三个靶点——PD-1、VEGFA 和 CTLA-4，通过协同作用实现多维度的抗肿瘤效应。具体而言，阻断 PD-1 可逆转 T 细胞耗竭，阻断 CTLA-4 可促进 T 细胞活化和增殖，而阻断 VEGFA 则可抑制肿瘤血管生成，从而改善肿瘤微环境（TME）。在 TME 中，PD-1 和 CTLA-4 的双重阻断作用通过与 VEGFA 的交联显著增强。同时，CS2009 可优先结合 PD-1 和 CTLA-4 双阳性的肿瘤浸润 T 细胞，并最大程度上弱化对外周 T 细胞中 CTLA-4 调节通路的干扰。此前，2025 年 ESMO 年会上，基石药业首次披露了 CS2009 的 1 期临床研究初步数据。据悉，这也是目前已知的首个关于 PD-1/VEGF/CTLA-4 三特异性抗体的临床数据发表。截至壁报数据截止日，所有剂量组中均观察到 CS2009 的抗肿瘤活性，并呈现剂量依赖性上升趋势。整体 ORR 为 12.2%，DCR 为 71.4%。疗效数据尚在成熟中，壁报数据截止日后的随访期间，整体 ORR 提升至 14.3%。在暂定的 2 期推荐剂量（RP2D，30 mg/kg）及更高剂量下能观察到更高的 ORR（25.0%）。同时，在随访期较短的情况下，仍在多个瘤种中观察到疗效信号。更多 NSCLC 患者由疾病稳定（SD）改善至部分缓解（PR），截至目前，该人群 ORR 提升至 17.6%。在驱动基因（AGA）阴性亚组中，客观缓解率达到 25%。除了 CS2009 外，宏成药业在研的一款 PD-1/CTLA-4/VEGF 三抗 HC010 也正处于临床阶段，且已于 11 月 6 日启动一项一线治疗 PD-L1 阳性晚期非小细胞肺癌的 2 期临床研究。机遇与挑战并存尽管三特异性抗体展现出巨大潜力，但其发展仍面临诸多挑战。安全性是首要考量因素，尤其是 CRS 和免疫相关不良反应的管理；三特异性抗体的结构复杂性也带来了生产制造上的挑战；靶点选择并非简单的叠加，而需要精细平衡各靶点的亲和力与特异性。此外，三特异性抗体药物的最佳给药策略、剂量优化等均需在更大规模的临床试验中进一步探索。尽管如此，三特异性抗体药物的发展前景依然广阔。随着更多临床数据的读出，三抗有望在多个治疗领域取得突破。眼科领域可能成为三抗最先破局的领域之一。默沙东从 EyeBio 获得的 Restoret（EYE103）目前已进入关键性 2/3 期临床试验，适应症为糖尿病黄斑水肿。在 1b/2a 期临床试验中，26 例 DME 患者经治后，最佳矫正视力评分增加了 11.2 个字母，且视网膜厚度减少了 80%。未来，随着技术不断迭代创新、适应症进一步拓展以及联合疗法的应用，三特异性抗体药物将在更多、更大规模的临床试验中验证其疗效。责任编辑丨玄枵校对丨玄枵","kind":"news","is_publish_news":true,"is_publish_highlight":false,"is_publish_live":false,"is_publish_wemedia":null,"editions":null,"column":"","sentiment":"1","news_tag":"","news_rank":0,"symbols":[],"gpt_button":1,"need_auth":false,"code":"91000000","status":"200"},"commentList":[],"isCommentEnd":true,"newsSizeData":{"likeSize":0,"commentSize":0,"repostSize":0,"favoriteSize":0,"likeStatus":false,"favoriteStatus":false},"APP":{"userAgent":"Mozilla/5.0 AppleWebKit/537.36 (KHTML, like Gecko; compatible; ClaudeBot/1.0; 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