PD-1靶点，超进化

医曜2025-06-25

Keytruda（K药）的横空出世，开创了肿瘤免疫治疗(IO)的新时代。截至目前，全球共获批上市了26款PD-1/L1单抗药物，以各公司所公布财报口径计算，全球PD-1/L1市场规模于2024年达525亿美元，同比2023年增长12.3%。其中，默沙东的K药以294.8亿美元销售额占据约56%的全球市场份额，并连续两年蝉联“药王”宝座；BMS的纳武利尤单抗（O药）以102亿美元位居第二，全球市占率...

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ADC数据的披露让人们看到了破局的希望，ADC极有可能成为PD-1靶点超进化的方向。K药专利即将于2028年到期，但这并不是PD-1时代的终结，而极有可能是新的开始。PD-1这个神奇的靶点，依然存在无限的可能。01忽如一夜春风来刚刚结束的2025年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，PD-L1 ADC吸引了无数人的目光。在复宏汉霖披露的HLX43（PD-L1 ADC）的I期临床试验数据中，HLX43在标准治疗失败的患者群体中展现出令人瞩目的疗效。在传统上难以攻克的胸腺鳞状细胞癌(TSCC)患者亚组中，4例患者有3例达到部分缓解，客观缓解率（ORR）高达75%；脑转移NSCLC患者的疾病控制率（DCR）达到100%。虽然这仅是一项早期临床数据，距离最终成药仍有极大的不确定性，但却依然点燃了业界对于PD-1靶点的新期待。如果后续临床数据延续当下良好的趋势，那么PD-1靶点与ADC技术的结合无疑就将是IO疗法演进的新趋势。在PD-L1 ADC这一领域，复宏汉霖只能算是跟随者，被辉瑞收购的Seagen才是这一领域的领军者。在当年辉瑞430亿美元的收购案中，PF-08046054（PD-L1 ADC）是其中极为重要的一项核心资产，目前已经进入临床三期，极有可能成为全球第一款获批的PD-L1 ADC。从作用机制看，PD-L1 ADC的设计理念堪称“一石二鸟”的典范。与传统PD-1抑制剂单纯阻断免疫检查点不同，ADC技术赋予了这类药物双重攻击能力：一方面，其抗体部分仍能阻断PD-1、PD-L1通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性；另一方面，通过内化作用将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤细胞内部，实现直接杀伤。作用机制的升维，大幅提升了PD-1靶点的想象空间，而HLX43披露的数据再次让这一技术路线成为焦点。在轰轰烈烈的研发浪潮中，全球PD-L1 ADC概念正在被不断成功验证，价值开始发光。02新的必争之地之所以PD-L1 ADC如此受关注，最核心的原因在于其有望填补PD-1/L1单抗治疗失败后的巨大市场空白。临床数据显示，即使在PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者中，单药有效率也仅约40%，而多数初始响应的患者最终会在12-18个月内出现疾病进展。这种耐药困境导致大量患者陷入“后免疫治疗时代”的用药荒，形成巨大的未满足临床需求。此外，传统PD-1抑制剂还面临另一个根本性限制——其疗效高度依赖肿瘤细胞表面PD-L1的表达水平。这种生物标志物依赖性导致在PD-L1阴性或低表达的肿瘤类型中，免疫治疗单药效果有限。然而，PD-L1 ADC通过其载荷的直接杀伤作用，有望突破这些限制。这在复宏汉霖HLX43的I期临床中得到初步验证：HLX43的疗效不依赖于患者生物标志物的表达状态，无论在鳞状或非鳞状NSCLC、脑转移或非脑转移患者，以及EGFR突变或野生型、PD-L1阳性或不表达/低表达的人群中，均展现出初步临床疗效。基于上述两大突破限制的想象力，目前全球范围内各类药企对PD-L1 ADC研发布局越来越受到重视。除辉瑞和复宏汉霖外，映恩生物的全球首款PD-L1/B7H3双抗ADC（DB-1419）已于2024年9月完成全球首例患者给药，I/II期临床在中国、美国、澳大利亚同步开展；康源久远的CD47/PD-L1双抗ADC（JY207b），临床前数据在2024年AACR会议展示，体外和体内模型中显示良好抗肿瘤活性；博奥信的HER2/PD-L1双抗ADC（BSI-730）临床前数据显示与曲妥珠单抗相当的结合活性和内吞活性，以及在PD-1/PD-L1阻断方面等方面都显示与亲本抗PD-L1抗体相当的生物活性。更为关键的是，PD-L1 ADC有望成为与PD-1抑制剂组成IO疗法新基石，甚至成为各MNC新的必争之地。传统化疗药物因毒性问题难以与免疫治疗有效联合，而ADC技术通过精准递送细胞毒性药物，大幅降低系统性毒性，为“ADC+IO”联合创造了条件。这种“PD-L1 ADC+PD-1单抗”的组合具有双重科学基础：一方面，PD-L1单抗可阻断PD-1、PD-L1通路，增强T细胞活性；另一方面，ADC释放的细胞毒性药物可诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，释放肿瘤抗原，进一步增强免疫应答。MNC在这一领域的布局则更为激进，一系列“ADC+IO”联用令人眼花缭乱。默沙东的K药联合Padcev（Nectin-4 ADC）已获批用于尿路上皮癌一线治疗；与吉利德合作推进K药联合Trodelvy（Trop2 ADC）一线治疗三阴乳腺癌；还与阿斯利康/第一三共合作探索K药联合DS-1062（Trop2 ADC）治疗PD-L1低表达非小细胞肺癌。百时美施贵宝的O药联合DS-8201（HER2 ADC）在尿路上皮癌中也展现出不错的数据支持。对这些吃到PD-1/L1抑制剂时代红利的MNC而言，通过将专利悬崖期的PD-1/L1抑制剂与新兴ADC联合，可实现“老药新用”，延长产品生命周期，而PD-L1 ADC无疑是商业价值最大的。03荆棘与曙光理想是丰满的，而现实则充满挑战。PD-L1 ADC开发面临的首个技术挑战就在于抗体功能的平衡设计。传统PD-1抑制剂需要高亲和力抗体（亚纳摩尔级）以有效阻断PD-1、PD-L1通路。可是，ADC的抗体部分若亲和力过高，可能导致其在正常组织的滞留时间延长，增加脱靶毒性风险。与之相对，亲和力过低又会影响肿瘤靶向效率，降低药物在肿瘤组织的富集。Seagen在开发PF-08046054时，就已经意识到这一矛盾，特意对抗体进行工程化改造以降低亲和力，寻求疗效与安全性的最佳平衡。不过，这种精细调整需要仍需大量实验验证，显著增加了研发复杂度。第二个难点在于剂量选择的矛盾。已获批的PD-1/L1单抗临床剂量通常高达10mg/kg以上，以确保充分阻断PD-1、PD-L1通路。然而，ADC因携带细胞毒性载荷，其临床剂量远低于此。以MMAE为载荷的ADC剂量一般在2-3mg/kg，而以拓扑异构酶抑制剂为载荷的ADC剂量也仅4-6mg/kg。这种剂量差异导致在ADC剂量水平下，抗体部分难以实现充分的免疫检查点阻断效果。部分临床前研究表明，PD-L1 ADC的抗肿瘤活性主要来自毒素的直接杀伤作用，而非免疫激活。也就是说，当前的PD-L1 ADC可能未能充分发挥其理论上的双重机制优势，更多表现为“披着免疫治疗外衣的靶向化疗”。所以，如何找到能够平衡两者的剂量，亦是一个挑战。此外，安全性风险可能造成PD-L1 ADC的所有研发前功尽弃。PD-1/L1在多种正常免疫细胞（如T细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞）和非免疫细胞（上皮细胞、内皮细胞）中均有表达。这种广泛表达特性也意味着一旦PD-L1 ADC脱靶，ADC的常见毒性如血液学毒性可能因靶点特性而被放大。同时，PD-L1 ADC的抗体部分仍保留Fc介导的效应功能，可能通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)或补体依赖的细胞毒性(CDC)作用，攻击表达PD-L1的正常免疫细胞，导致免疫系统功能紊乱。综合来看，PD-L1的成功难度极大，但如果取得成功，那么这个药物必是接近完美的，同时具备三大核心优势。在分子层面，抗体部分可通过亲和力成熟技术、表位选择性设计和Fc区改造，平衡靶向效率与安全性；连接子技术需在血液循环稳定性和肿瘤细胞内高效释放之间找到最佳平衡点，可裂解连接子可能比不可裂解连接子更具优势；新兴载荷如免疫调节剂可能通过激活肿瘤微环境中的免疫应答，真正实现ADC与免疫治疗的协同效应。想要找到如此完美解决方案，绝非一件易事，仍需大量的研究与试验。现行的方案可能都是错的，但如若有一款药物验证成功，那么必定成为如当年K药一样的现象级药物。PD-1的故事如何发展？可能要看PD-L1 ADC这条技术路线未来能否走通了。PD-1靶点的超进化已经开启，不成功便成仁。","kind":"news","is_publish_news":true,"is_publish_highlight":false,"is_publish_live":false,"is_publish_wemedia":null,"editions":null,"column":"","sentiment":"0","news_tag":"","news_rank":0,"isVideo":false,"video":null,"symbols":[],"gpt_button":1,"need_auth":false,"need_login_tip":false,"code":"91000000","status":"200"},"commentList":[],"isCommentEnd":true,"newsSizeData":{"likeSize":0,"commentSize":0,"repostSize":0,"favoriteSize":0,"likeStatus":false,"favoriteStatus":false},"APP":{"userAgent":"Mozilla/5.0 AppleWebKit/537.36 (KHTML, like Gecko; compatible; 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