从基因检测到临床新药，晚期乳腺癌靶向治疗如何突破耐药困境

上观新闻2025-06-06

随着乳腺癌临床研究的不断深入，人们对不同分期和不同分子分型乳腺癌的认识日益清晰。研究揭示了乳腺癌在早期、局部晚期和转移性阶段的生物学行为、治疗响应及预后差异，同时通过分子分型（如Luminal A、Luminal B、HER2阳性、三阴性等），进一步明确了每种亚型的驱动基因、信号通路和耐药机制。这使得临床上能够根据分期和分子特征制定精准的治疗策略。　　HR+/HER2-亚型乳腺癌的治疗现状　　HR...

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B、HER2阳性、三阴性等），进一步明确了每种亚型的驱动基因、信号通路和耐药机制。这使得临床上能够根据分期和分子特征制定精准的治疗策略。　　HR+/HER2-亚型乳腺癌的治疗现状　　HR+/HER2-亚型乳腺癌约占总体乳腺癌的70%。过去，HR+/HER2-乳腺癌被认为是一种相对温和的乳腺癌类型，但事实上，与其他亚型类似，它同样存在较高的复发风险，只是复发高峰出现得更晚——往往在确诊后的五六年甚至七八年才显现。这种长期的复发可能性使得患者需要持续的随访和监测。复发多以远处转移的形式出现，其中骨转移最为常见，约占60%—70%，常表现为骨痛或病理性骨折，肝、肺和脑转移也较为常见。　　上海市第二人民医院乳腺外科主任汪成教授指出，当疾病进展至晚期阶段时，临床治疗需根据分期和线数进行分层管理。目前，国内外指南均将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗列为晚期一线标准方案，这标志着近二十年来治疗格局的重大变革。相较于过去复发转移患者普遍依赖化疗的困境，如今这种联合方案显著改善了患者的生存预期。而尽可能延长生存期、提高生活质量并缓解症状，才是晚期乳腺癌的治疗目标。　　靶向新药的作用机制　　即便采用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，部分患者仍会复发，出现疾病进展，面临耐药问题，从而需要转入二线治疗。随着治疗线数的推进（从一线、二线直至三线、四线），如何克服耐药成为临床关键挑战。复发与内分泌治疗耐药密切相关，特别是PIK3CA基因突变的患者。汪成教授介绍，在HR+/HER2-乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂耐药的机制中，PAM信号通路表达上调较为常见，约30%—40%的HR+乳腺癌患者存在PAM信号通路被激活的现象。而PI3K是PAM信号通路的“源头”，如同多米诺骨牌的第一张，可以从源头抑制PI3K相关信号通路活化，成为逆转治疗耐药的关键突破口。高选择性PI3Kα抑制剂伊那利塞通过高特异性抑制PI3Kα（由PIK3CA基因编码的p110α催化亚单位），阻断PI3K—AKT—mTOR信号通路。同时，伊那利塞作为PI3Kα特异性突变体降解剂，在选择性抑制PI3Kα活性的时候，通过降解突变蛋白实现长效阻断，相较传统泛PI3K抑制剂展现出显著创新性，可以有效对乳腺癌内分泌治疗耐药产生逆转作用。　　新型PI3Kα抑制剂伊那利塞联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗药物临床效果优异，显著延长患者的中位PFS（无进展生存期），降低了57%的疾病进展或死亡风险，为伴有PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更精准的治疗方案，同时克服了靶点毒性障碍，保障了患者治疗的安全性。通过深入探索信号通路的调控节点，或许能为晚期乳腺癌患者带来更有效的生存获益。　　基因检测是精准治疗的必需　　汪成教授表示，精准治疗离不开精准检测的协同，耐药人群如果不做基因检测的话，医生很难发现其耐药机制。对于内分泌治疗不佳和复发患者而言，通过这样一次检测也意味着她们有机会拥有更好的生存。目前临床中常用的检测方法为PCR（聚合酶链式反应）和NGS（基因二代测序技术），两种方法均可以精准检测PIK3CA突变位点、频率等。随着新药落地，临床上应更加重视PIK3CA突变检测，尽早建立标准化的PIK3CA检测临床路径，为每一位突变患者提供精准诊疗方案。　　PI3K抑制剂进入临床运用　　PI3K这个靶点并非新发现，而是一个历经多年研究的经典靶点。过去虽然已有相关药物问世，但早期开发的泛靶点抑制剂往往伴随较多不良反应，限制了临床应用。随着精准医疗的发展，高选择性PI3Kα抑制剂及突变体降解剂伊那利塞近期在上海开出首张处方，标志着这种新型药物不仅靶向性更强、不良反应可控，更是成为国内首个获批的PI3K抑制剂，实现了该领域从无到有的跨越。　　新药落地从来不是简单的上市过程，而是涉及精准人群筛选、药物可及性、用药管理优化、医生认知更新等一系列系统工程。上海市第二人民医院（上海市黄浦区中心医院）在开具伊那利塞上海首张处方的基础上，现在已有两位符合用药适应证的患者开始接受这一创新治疗，医疗团队正密切观察其与传统疗法在安全性和患者体验上的差异。市二医院乳腺外科自1973年以“乳腺治疗小组”起步，历经五十余载发展，已经成为沪上乳腺疾病诊疗高地。科室依托多学科诊疗（MDT）模式，整合外科、影像、病理等力量，配备3.0T核磁共振、基因检测等设备，推行保乳手术，保乳率达行业领先。科室首创“汝康家园”心理互助组织、“乳腺癌便捷诊疗中心”（ECC），融入音乐疗愈、中医治疗等，关注患者身心康复。科室以“乳腺全健康管理”为目标，联合社区医院推动资源下沉，从区域标杆迈向全国典范。　　坚持随访与复查，有效管理复发风险　　为了有效管理复发风险，患者坚持长期随访与复查至关重要，通常包括每年影像学检查和肿瘤标志物监测（如CA15-3、CEA）。然而，由于晚期复发的隐匿性，早期发现具有挑战性。近年来，液体活检技术（如ctDNA检测PIK3CA、ESR1突变）的应用为提前发现微小残留病灶或复发信号提供了新手段。针对高危患者，延长内分泌治疗（如他莫昔芬或芳香化酶抑制剂使用10年）或遵医嘱服用新型靶向药物（如CDK4/6抑制剂或PI3Kα抑制剂及突变体降解剂伊那利塞）已被证明能有效降低复发风险，显著改善无进展生存期和整体预后。通过综合运用精准检测和个体化治疗策略，HR+/HER2-乳腺癌的复发管理不断优化，为患者带来更长的生存期和更高的生活质量。（文章来源：上观新闻）","kind":"news","is_publish_news":true,"is_publish_highlight":false,"is_publish_live":false,"is_publish_wemedia":null,"editions":null,"column":"","sentiment":"0","news_tag":"","news_rank":0,"isVideo":false,"video":null,"symbols":[],"gpt_button":1,"need_auth":false,"need_login_tip":false,"code":"91000000","status":"200"},"commentList":[],"isCommentEnd":true,"newsSizeData":{"likeSize":0,"commentSize":0,"repostSize":0,"favoriteSize":0,"likeStatus":false,"favoriteStatus":false},"APP":{"userAgent":"Mozilla/5.0 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