PD-L1 ADC好戏开场了

蓝鲸财经2025-06-03

文｜氨基观察当行业竞相寻找 “下一个 PD-(L)1” 时，PD-L1 ADC 却用创新机制证明：破局答案，或许就藏在PD-(L)1靶点本身。辉瑞对PD-L1 ADC寄予厚望，接连押注2款PD-L1 ADC；以复宏汉霖为首的国内药企猛踩油门，希望弯道超车。在2025年ASCO大会上，PD-L1 ADC也确实带来了惊艳表现，对于PD-(L)1耐药甚至更多经化疗、TKI治疗失败的患者仍能展现出色的治疗...

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当PD-L1遇上ADCPD-L1遇上ADC，可能不一样。在ADC大爆发崛起前，PD-L1抑制剂已凭借独特机制大放异彩。罗氏、阿斯利康等企业，均推出销售额可观的抗PD-L1单抗药物。这一现象不难解释。PD-L1作为泛肿瘤靶点，在非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤等癌种中均有表达——部分瘤种阳性率（高表达+中低表达）超过50%，在肺癌中更高达70%，且在正常组织中表达有限。这种特性使得PD-L1抑制剂可通过精准结合的方式，发挥双重机制。一方面，其通过结合肿瘤细胞表面PD-L1，阻断PD-1/PD-L1通路，解除T细胞的活化和增殖抑制，恢复肿瘤特异性T细胞的杀伤功能；另一方面，PD-L1抑制剂还能阻断肿瘤细胞表面PD-L1与抗原呈递细胞（APC）表面B7-1的结合，进一步激活T细胞免疫应答。清晰的作用机制，让 PD-L1抑制剂在肺癌等领域表现强势。而ADC药物“精准化疗”的特性，有望为PD-L1靶点开发注入新动能。如上文所述，PD-L1的广谱表达且正常组织低表达的特点，从逻辑上契合ADC药物开发需求。同时，多项研究证实，PD-L1抑制剂可以在肿瘤细胞中可内化，这一特性使PD-L1 ADC的有效载荷能被递送至细胞内靶点，并最终在细胞内释放。种种有利条件表明，借助抗PD-L1抗体递送毒性载荷，或能实现“1+1＞2”的协同效应。以HLX43为例，其兼具ADC靶向杀伤与PD-(L)1免疫检查点抑制的双重机制：毒素可通过靶点内吞进入肿瘤细胞并释放，再借助肿瘤微环境中的旁观者效应进入邻近肿瘤细胞，阻断 DNA复制并诱导细胞凋亡；同时，其PD-L1靶向抗体可激活免疫调节机制，进一步增强抗肿瘤效应。当然，任何药物研发都并非一帆风顺。目前全球PD-L1 ADC玩家有限，主要顾虑集中于该靶点的广谱表达可能引发的毒性问题，以及部分瘤种中PD-L1表达量不足等挑战。而这些顾虑能否被打消，将决定PD-L1 ADC能否打开新战局。从在研的产品来看，结果相对乐观：上述问题还是能够通过ADC分子的设计来规避的。/ 02 / 理想照进现实疗效突出、安全性良好，PD-L1 ADC探索者们目前展现了相对积极的结果。寻找下一个PD-（L）1的目的非常明确，旨在克服现有疗法的三大不足：第一，受到PD-L1表达水平的限制，响应比例有限；第二，在有响应的群体中，患者治疗深度有待提升；第三，无法避免耐药问题，需要寻找新的解决方案。目前，在耐药群体市场中，PD-L1 ADC们已展现出可观的战斗力。例如，辉瑞PF-08046054在今年ASCO上的数据显示，在几乎所有接受PD-L1治疗的复发非小细胞肺癌患者中，客观缓解率（ORR）依然有27%。HLX43的战斗力似乎更加强悍，高效低毒是其最大特征。在今年ASCO会议上，复宏汉霖带来了HLX43的1期研究最新结果。该研究分为两部分：Phase 1a探索经历剂量限制毒性（DLT）的受试者比例以及最大耐受剂量（MTD），Phase 1b的主要终点是推荐的二期剂量和ORR。结果方面，Phase 1a、Phase 1b均显示高ORR且带来PFS获益的趋势。其中，Phase 1a纳入了21名不同癌种的患者，中位既往治疗线数为2，最终ORR为36.8%，mPFS为4.2个月；Phase 1b中21名“标准治疗难治”的NSCLC患者（中位既往治疗为3线，全部接受IO治疗失败，部分出现脑转移、肝转移，基线较差）的ORR为38.1%，DCR为81%，mPFS为5.4个月。亚组数据，让医学界对HLX43的未来更加乐观。Phase 1a中，而在相对罕见的胸腺鳞癌（TSCC）这一适应症上，HLX43则带来了新的惊喜，对于这一占据胸腺癌70%左右的恶性高侵袭性肿瘤，现存的后线治疗方案都尚存在较大用药限制，或副反应严重，或疗效不明显，现存疗法客观缓解率仅有25%，或针对特定人群，而HLX43在4例TSCC患者中，达到了75%（3/4）的ORR，也就是3倍疗效的提升，未来或将在这一领域取得突破性疗效。Phase 1b中，无论是鳞状NSCLC，还是非鳞状NSCLC，HLX43都展现了出色的疗效。其中，15名鳞状NSCLC ORR达到40%，DCR为73.3%，同剂量下的非鳞状NSCLC患者也达到了33.3%的ORR和100%的DCR。在4线及更后线治疗的NSCLC人群中，HLX43也取得了38.5%的ORR，所有（100%）脑转移的NSCLC患者均得到了疾病控制，足以看出其治疗潜力。尽管这一数据已经足够出色，但未来可能继续被刷新高度。因为Phase 1b共有3个剂量，分别是2mg/kg、2.5mg/kg或3mg/kg，目前只是读出了最低剂量组的疗效，高剂量组效果可能更惊艳。疗效突出的同时，HLX43的安全性可控。虽然Phase 1a、1b所有患者均经历了治疗相关不良事件（TEAEs），但大多数为1-2级。Phase 1a中，仅4 mg/kg剂量组中1名患者经历了发热性中性粒细胞减少症和白细胞计数减少的DLTs；≥3级的不良事件发生在6名（28.6%）患者中。另外，Ib期2mg/kg剂量组常见3级及以上的不良事件中，未见（0%）血小板、中性粒细胞减少等，且贫血和淋巴细胞减少仅占14.3%，表明HLX43的血液毒性可控。上述数据表明两点。第一，市场担心的PD-L1广谱表达可能引发的毒性问题是多虑的；第二，低血液毒性表明HLX43的毒素在血液中稳定性好，为后续的更多临床研究的开展和联合用药奠定了关键的安全性基础。结合疗效和安全性来看，PD-L1 ADC在耐药群体中已经足够让人期待。未来，PD-L1 ADC可能突破PD-L1表达限制，触及更广泛的实体瘤患者。此前，HLX43在部分PD-L1表达阴性的肿瘤模型中（如肝细胞癌）展现出优异的抗肿瘤疗效。Phase 1a、1b研究，也证实了HLX43是一款广谱抗肿瘤ADC。其疗效不依赖患者生物标志物的表达，无论在鳞状NSCLC，非鳞状NSCLC，脑转移及非脑转移患者，亦或EGFR突变或野生型、PD-L1阳性或不表达/低表达的人群中，HLX43都展现了初步的临床疗效。往前线的治疗，复宏汉霖也已经在推动。据公司透露，HLX43和公司自主研发的PD-1抗体联用临床研究进展顺利并展现出积极的信号。 HLX43临床研究未来将会往一线甚至新辅助治疗等领域延伸。随着临床研究的持续进展，从耐药患者到全人群的覆盖，PD-L1 ADC可能以“老靶点新机制”的姿态，颠覆市场认知。/ 03 / 一场关于技术的终极对决当然，谁能最终胜出仍是值得探讨的问题辉瑞的 PF-08046054 虽在研发进度上具备一定优势，但其作为承接自 SeaGen 的资产，技术短板已逐渐显现。该分子搭载的是第二代 ADC 常用的 MMAE（vedotin）有效载荷，在疗效层面存在天然劣势；且其连接子稳定性不足，血液毒性较为突出。也正因此，辉瑞虽对PD-L1 ADC赛道寄予厚望，却不得不押注更多分子 —— 其新一代PD-L1 ADC药物PF-08046037选用TLR7激动剂作为有效载荷，但目前仍处于临床前阶段，短期内难以兑现价值。对于PD-L1 ADC而言，技术突破是绕不开的核心命题。复宏汉霖 HLX43 之所以展现出强劲竞争力，源于其从抗体、连接子到载荷、载药量的全链条技术优势在抗体方面，HLX43搭载的是复宏汉霖拥有自主IP的抗PD-L1单抗HLX20。临床前研究显示，其在结合亲和力、功能活动及药代动力学等方面皆与阿替利珠单抗类似。据文献报道，阿替利珠单抗每三周（Q3W）给予4 mg/kg的剂量达到的血清稳态浓度可在超过90%的患者中实现靶点受体饱和占位。预计HLX43在2.0–3.0 mg/kg Q3W的剂量范围可达到与阿替利珠单抗 4 mg/kg相似的受体占领水平，在整个给药间隔期间维持高水平的受体占位。连接子方面，HLX43选择的是TMALIN平台可裂解的三肽连接子，通过半胱氨酸偶联和不可逆接头，在血浆中更稳定，并且可以实现胞内和胞外TME的双重释放。这一方面，可以产生旁观者效应实现增效、扩大治疗窗口；另一方面，这也是触达PD-L1不表达/低表达的肿瘤患者人群的关键。毒素方面，HLX43同样选择了升级，采用新型强效载荷毒素C24——DNA拓扑异构酶抑制剂类毒素。与毒素MMAE相比，C24毒性更强且半衰期更短，在高效杀伤肿瘤的同时，确保了较好的安全性。毒素杀伤力强的同时，HLX43的DAR值约为8，且具有高度均一性。也就是说，高载药量进一步增强了疗效。上述技术组合使 HLX43成为PD-L1 ADC赛道的强力“搅局者”。目前，其研发进度与辉瑞 PF-08046054 高度接近，且已在早期临床中展现出BIC潜力，甚至有望弯道超车，冲击“FIC”地位。从辉瑞的多管线押注到复宏汉霖的全链路创新，PD-L1 ADC 赛道正上演一场激烈的 “技术大航海” 对决。期待未来，PD-L1 ADC上演更多精彩故事。","kind":"news","is_publish_news":true,"is_publish_highlight":false,"is_publish_live":false,"is_publish_wemedia":null,"editions":null,"column":"","sentiment":"0","news_tag":"","news_rank":0,"symbols":[],"gpt_button":1,"need_auth":false,"code":"91000000","status":"200"},"commentList":[],"isCommentEnd":true,"newsSizeData":{"likeSize":0,"commentSize":0,"repostSize":0,"favoriteSize":0,"likeStatus":false,"favoriteStatus":false},"APP":{"userAgent":"Mozilla/5.0 AppleWebKit/537.36 (KHTML, like Gecko; compatible; ClaudeBot/1.0; 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