被Biotech老戏骨秀了一脸

瞪羚社01-07

短短过了几个月，天境杭州与赛诺菲的BD就掀起了波澜。2024年九月，天境杭州以大约2.5亿人民币的首付款拿到了CD73单抗的尤莱利单抗（Uliledlimab）的大中华区开发及商业化权益，且该药的后续临床推进主要是由天境杭州负责。而昨晚海外的天境生物（I-MAB）却传来消息，公司宣布放弃CD73单抗的开发，转而将重点放在推进CLDN18.2/4-1BB双抗Givastomig（TJ-CD4B）的...

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biopharma，手上留有多条临床III期阶段接近商业化的资产，不过可以看到在权益上，即将商业化的资产天境的权益都限于中国或大中华区。（天境杭州管线）而赛诺菲和天境杭州就是在这样的背景之下达成BD的，这在当时被看成是境内天境生物的一次翻身仗：将大中华区的权益卖出了总付款19.5亿人民币的高价格。而如今境外的I-MAB选择终止研发CD73单抗，不免有些戏剧性，境外的I-MAB决策宣布，I-MAB获得了投资者认可，但在部分市场投资者的眼里：赛诺菲间接当了一回“接盘侠”。02CD73单抗本身在管线上，如何看待CD73单抗，为什么境外的I-MAB要选择放弃该管线的开发？先从机制开始叙述。CD73单抗同样是与PD-1单抗联用，来提高免疫细胞功能的。如图所示，CD73是一种酶，将单磷酸腺苷（AMP）水解成腺苷（途中的ADO），而腺苷在肿瘤微环境中一方面可以削弱免疫细胞如T细胞，NK细胞的杀伤效应，另一方面可以促进肿瘤的血管生成与肿瘤细胞的增殖。（图片来源：I-MAB官网）从这个角度出发，阻断AMP转化成腺苷，就可以增强免疫细胞的抗肿瘤作用，因此才会有从CD73这个腺苷转化酶上下手的思路。（图片来源：药闻窗）竞争格局如图所示，阿斯利康的Oleclumab遥遥领先，2022年开始三期临床，预计2026年5月读出顶线数据，主要适应症是NSCLC，这与天境生物的尤莱利单抗是一样的。这个靶点也主要是在2020-2022年极度热门。早期的数据来看，可以从阿斯利康的Oleclumab与Durvalumab（PD-1单抗）联用的情况来窥探一二。根据该临床II期试验，两者联用ORR达到了30%，高于Durvalumab单药治疗的ORR17.7%，PFS的HR达到了0.44，从HR上看有显著的差异性。不过，该II期临床还做了另一项联用试验：durvalumab与monalizumab（NKG2A抗体）联用，该联用试验的ORR要比Oleclumab的效果要好，达到了35.5%，PFS的HR达到了0.42。对于阿斯利康而言，二者两条管线是共同推进的，III期临床试验PACIFIC-9的设计上，也被设计成PD-1单抗单用，以及分别于两种药物联用的三个组。也就是说，对于阿斯利康而言，CD73单抗只是它之后免疫联用疗法中备选的一项，同一个临床III期试验共同推进，最后根据结果，看未来商业化主要推哪款单抗。就II期临床来看，CD73单抗疗效相比较而言略微占劣势。另一家推进该靶点的巨头是BMS，管线为BMS-986179，不过BMS-986179给人的感觉是推进速度并不快，换句话说，并没有那么受重视。其2016年就开展了临床I期试验，2021年才完成，自此之后，clinical.gov网站上便查不到它的任何临床试验。也就是说，从2021年之后，该药的研发推进便中断了。同样的趋势还发生在诺华的CD73单抗——NZV930上，其临床试验并不是结束，而是终止（terminated）。MNC在国际市场上对该管线的态度是值得寻味的，它到底是不是一个好的靶点，或者说有一些问题国外无法解决，但是国内可以解决？事实上，国内一些知名的biotech对CD73单抗并没有放弃，典型例子是康方的AK119,它将与AK112联用，在多种实体瘤上发挥功效。从这个角度再去看MNC在靶点上的困境，会不会是该管线需要配合强力的双抗，才能打出漂亮疗效的战绩？而康方的双抗正好能够提供CD73单抗最前沿的双抗平台。但联用方面，I-MAB面临一个问题：单抗与双抗的适应症错配，无法将自身的管线进行联用（其CD73联用的是特瑞普利单抗）。CD73一般首先推的适应症是NSCLC，阿斯利康和天境生物都是如此。但是I-MAB又需要去重点推进其双抗Givastomig上，其主要靶点claudin18.2是众所周知的消化道靶点，其主要推的适应症也是胃癌，目前获得了FDA的孤儿药认定。这种情况下，对于一家持续亏损的biotech而言，总要做出取舍。是选择一条单药使用无法发挥很好效果，必须至少有PD-1联用的管线，还是一条走在前沿，FDA给了孤儿药认证的双抗管线？I-MAB选择了后者，并且该选择得到了投资者的认可。03I-MAB的双抗生力军Giva如上文所述，I-MAB做出的优先推进Givastomig（以下简称Giva）的决定获得了投资者的认可，股价获得了大涨。该药两个靶点：claudin18.2和4-1BB，其中一个不用多介绍，胃癌，胰腺癌等消化道癌症的热门靶点，4-1BB也并不算冷门，是非常值得开发的免疫共刺激靶点，在双抗和三款的第二，第三靶点上，4-1BB都是一个较为热门的选择。（图片来源：I-MAB官网PPT）该双抗结构和作用机制如poster所示，在CLDN18.2高表达的肿瘤细胞中，它可以一边连接CD8＋T细胞，一边连接肿瘤细胞，达到类似TCE细胞的效果。（图片来源：I-MAB官网PPT）如图所示，临床前的联用模型中，联用的红色曲线，在加入Giva的情况下，达到了非常具有差异化抑制肿瘤生长效果。此外，在安全性方面，在食蟹猴研究中，Giva在重复剂量高达100 mg/kg/week时耐受性良好，且不会对肝功能产生不利影响，并且未观察到外周细胞因子释放或免疫激活。目前Giva已经在2024年ESMO上展现了其初步疗效和安全性。（图片来源：I-MAB官网PPT）临床试验设计如图所示，最后确定的剂量为12mg/kg，Q2W。疗效如下图所示，有待临床Ib/II期试验的进一步观测。安全性方面，34.9%患者报告了三级以上不良反应事件，一例患者发生了四级不良反应（血小板计数下降），没有五级不良反应。总体而言，疗效方面的有效性可以进一步期待。I-MAB既然做出了这样的选择，那么就应该有它自身的考量。目前有一种猜测是该药与BMS发生BD交易的可能性。主要的依据是Giva正在与O药联用临床试验，受到了该潜力的驱动引起了投资者的热情。结语：本次I-MAB境外的一通操作确实是壮士断腕，也在股价上取得了积极的反映，总体来说本次事件让人们重新把目光落回了CD73抗体上，这个靶点到底还有多大的潜力，要配合怎样的药物去打组合拳。国内康方还在推，国外MNC却大多已经放弃，这其实说明了很多问题，至少可以确定的是，CD73需要有很强的配套管线，一家家底不够殷实的biotech在它身上黑暗中摸索，或许得不到太过理想的收益。这或许就是本次放弃的底层逻辑。至于赛诺菲之后会选择如何做，也是非常有悬念的事情。","kind":"news","is_publish_news":true,"is_publish_highlight":false,"is_publish_live":false,"is_publish_wemedia":null,"editions":null,"column":"","sentiment":"0","news_tag":"","news_rank":0,"symbols":[],"gpt_button":1,"need_auth":false,"code":"91000000","status":"200"},"commentList":[],"isCommentEnd":true,"newsSizeData":{"likeSize":0,"commentSize":0,"repostSize":0,"favoriteSize":0,"likeStatus":false,"favoriteStatus":false},"APP":{"userAgent":"Mozilla/5.0 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