最广谱的抗癌药，最难攻克的靶点

虎嗅2022-06-06

本文来自微信公众号：氨基财经（ID：anjicaijing），作者：方涛之，原文标题：《40年不可成药靶点P53，下一个血与蜜之地》，题图来自：视觉中国在人类2~3万个基因组中，TP53基因绝对是一个令医学界又爱又恨的存在。令人爱的是，TP53所编码的P53蛋白，会在人体内兢兢业业，寻找并修复那些被损伤的DNA，避免其带领细胞走向歧途成为癌细胞。令人恨的是，这些本该守护人体基因的P53蛋白又时常掉...

网页链接

免责声明：本文观点仅代表作者个人观点，不构成本平台的投资建议，本平台不对文章信息准确性、完整性和及时性做出任何保证，亦不对因使用或信赖文章信息引发的任何损失承担责任。

精彩评论

我们需要你的真知灼见来填补这片空白

发表看法

{"i18n":{"language":"zh_CN"},"isChannel":false,"data":{"share":"https://www.laohu8.com/m/news/2241877630?lang=zh_CN&edition=full","thumbnail":"https://img.huxiucdn.com/article/cover/202206/06/160725514674.jpg?imageView2/1/w/720/h/405/|imageMogr2/strip/interlace/1/quality/85/format/jpg","is_english":false,"pubTime":"2022-06-06 17:00","share_image_url":"https://static.laohu8.com/e9f99090a1c2ed51c021029395664489","id":"2241877630","market":"sh","top_or_hot":-1,"title":"最广谱的抗癌药，最难攻克的靶点","media":"虎嗅","content":"<div>\n<p>本文来自微信公众号：氨基财经（ID：anjicaijing），作者：方涛之，原文标题：《40年不可成药靶点P53，下一个血与蜜之地》，题图来自：视觉中国在人类2~3万个基因组中，TP53基因绝对是一个令医学界又爱又恨的存在。令人爱的是，TP53所编码的P53蛋白，会在人体内兢兢业业，寻找并修复那些被损伤的DNA，避免其带领细胞走向歧途成为癌细胞。令人恨的是，这些本该守护人体基因的P53蛋白又时常掉...</p>\n\n<a href=\"https://www.huxiu.com/article/574294.html\">网页链接</a>\n\n</div>\n","source":"highlight_huxiu","html":"<!DOCTYPE html>\n<html>\n<head>\n<meta http-equiv=\"Content-Type\" content=\"text/html; charset=utf-8\" />\n<meta name=\"viewport\" content=\"width=device-width,initial-scale=1.0,minimum-scale=1.0,maximum-scale=1.0,user-scalable=no\"/>\n<meta name=\"format-detection\" content=\"telephone=no,email=no,address=no\" />\n<title>最广谱的抗癌药，最难攻克的靶点</title>\n<style type=\"text/css\">\na,abbr,acronym,address,applet,article,aside,audio,b,big,blockquote,body,canvas,caption,center,cite,code,dd,del,details,dfn,div,dl,dt,\nem,embed,fieldset,figcaption,figure,footer,form,h1,h2,h3,h4,h5,h6,header,hgroup,html,i,iframe,img,ins,kbd,label,legend,li,mark,menu,nav,\nobject,ol,output,p,pre,q,ruby,s,samp,section,small,span,strike,strong,sub,summary,sup,table,tbody,td,tfoot,th,thead,time,tr,tt,u,ul,var,video{ font:inherit;margin:0;padding:0;vertical-align:baseline;border:0 }\nbody{ font-size:16px; line-height:1.5; color:#999; background:transparent; }\n.wrapper{ overflow:hidden;word-break:break-all;padding:10px; }\nh1,h2{ font-weight:normal; line-height:1.35; margin-bottom:.6em; }\nh3,h4,h5,h6{ line-height:1.35; margin-bottom:1em; }\nh1{ font-size:24px; }\nh2{ font-size:20px; }\nh3{ font-size:18px; }\nh4{ font-size:16px; }\nh5{ font-size:14px; }\nh6{ font-size:12px; }\np,ul,ol,blockquote,dl,table{ margin:1.2em 0; }\nul,ol{ margin-left:2em; }\nul{ list-style:disc; }\nol{ list-style:decimal; }\nli,li p{ margin:10px 0;}\nimg{ max-width:100%;display:block;margin:0 auto 1em; }\nblockquote{ color:#B5B2B1; border-left:3px solid #aaa; padding:1em; }\nstrong,b{font-weight:bold;}\nem,i{font-style:italic;}\ntable{ width:100%;border-collapse:collapse;border-spacing:1px;margin:1em 0;font-size:.9em; }\nth,td{ padding:5px;text-align:left;border:1px solid #aaa; }\nth{ font-weight:bold;background:#5d5d5d; }\n.symbol-link{font-weight:bold;}\n/* header{ border-bottom:1px solid #494756; } */\n.title{ margin:0 0 8px;line-height:1.3;color:#ddd; }\n.meta {color:#5e5c6d;font-size:13px;margin:0 0 .5em; }\na{text-decoration:none; color:#2a4b87;}\n.meta .head { display: inline-block; overflow: hidden}\n.head .h-thumb { width: 30px; height: 30px; margin: 0; padding: 0; border-radius: 50%; float: left;}\n.head .h-content { margin: 0; padding: 0 0 0 9px; float: left;}\n.head .h-name {font-size: 13px; color: #eee; margin: 0;}\n.head .h-time {font-size: 11px; color: #7E829C; margin: 0;line-height: 11px;}\n.small {font-size: 12.5px; display: inline-block; transform: scale(0.9); -webkit-transform: scale(0.9); transform-origin: left; -webkit-transform-origin: left;}\n.smaller {font-size: 12.5px; display: inline-block; transform: scale(0.8); -webkit-transform: scale(0.8); transform-origin: left; -webkit-transform-origin: left;}\n.bt-text {font-size: 12px;margin: 1.5em 0 0 0}\n.bt-text p {margin: 0}\n</style>\n</head>\n<body>\n<div class=\"wrapper\">\n<header>\n<h2 class=\"title\">\n最广谱的抗癌药，最难攻克的靶点\n</h2>\n\n<h4 class=\"meta\">\n\n\n2022-06-06 17:00 北京时间&nbsp;&nbsp;&nbsp;<a href=https://www.huxiu.com/article/574294.html><strong>虎嗅</strong></a>\n\n\n</h4>\n\n</header>\n<article>\n<div>\n<p>本文来自微信公众号：氨基财经（ID：anjicaijing），作者：方涛之，原文标题：《40年不可成药靶点P53，下一个血与蜜之地》，题图来自：视觉中国在人类2~3万个基因组中，TP53基因绝对是一个令医学界又爱又恨的存在。令人爱的是，TP53所编码的P53蛋白，会在人体内兢兢业业，寻找并修复那些被损伤的DNA，避免其带领细胞走向歧途成为癌细胞。令人恨的是，这些本该守护人体基因的P53蛋白又时常掉...</p>\n\n<a href=\"https://www.huxiu.com/article/574294.html\">网页链接</a>\n\n</div>\n\n\n</article>\n</div>\n</body>\n</html>\n","isBrief":false,"type":0,"news_type":1,"symbol":"BK4550","symbol_name":"红杉资本持仓","start_time":0,"source_url":"https://www.huxiu.com/article/574294.html","article_id":"2241877630","we_media_id":null,"thumbnails":["https://img.huxiucdn.com/article/cover/202206/06/160725514674.jpg?imageView2/1/w/720/h/405/|imageMogr2/strip/interlace/1/quality/85/format/jpg"],"rights":null,"url":"https://stock-news.laohu8.com/highlight/detail?id=2241877630","pubTimestamp":1654506040,"sourceInfo":{"source_id":"highlight_huxiu","name":"虎嗅网"},"weMediaInfo":null,"summary":"40年没成功，药企为何前赴后继？","collect":0,"end_time":0,"defaultTopTitle":"huxiu.com","property":[],"viewcount":null,"language":"zh","relate_stocks":{"BK4550":"红杉资本持仓","BK4581":"高盛持仓","BK4568":"美国抗疫概念","BK1574":"生物医药B类股","BK4533":"AQR资本管理(全球第二大对冲基金)","BK4516":"特朗普概念","BK4504":"桥水持仓","BK1515":"抗疫概念","JNJ":"强生","BK4007":"制药","BK4559":"巴菲特持仓","BK4532":"文艺复兴科技持仓","TCEHY":"腾讯控股ADR","BK4534":"瑞士信贷持仓","09939":"开拓药业-B","MRK":"默沙东","BK1161":"生物科技","BK4077":"互动媒体与服务"},"translate_title":"The broadest spectrum of anticancer drugs, the most difficult target to overcome","themeId":null,"isJumpTheme":false,"ttsUrl":null,"symbols_score_info":{"09939":0.89,"MRK":0.77,"JNJ":0.77,"TCEHY":0.64},"content_text":"本文来自微信公众号：氨基财经（ID：anjicaijing），作者：方涛之，原文标题：《40年不可成药靶点P53，下一个血与蜜之地》，题图来自：视觉中国在人类2~3万个基因组中，TP53基因绝对是一个令医学界又爱又恨的存在。令人爱的是，TP53所编码的P53蛋白，会在人体内兢兢业业，寻找并修复那些被损伤的DNA，避免其带领细胞走向歧途成为癌细胞。令人恨的是，这些本该守护人体基因的P53蛋白又时常掉链子，出现一些没有活性甚至帮助癌细胞的突变型。并且，P53突变广泛存在，在超过50%的癌细胞中，都发现了突变的P53蛋白。这也让P53看上去是一个极具潜力的广谱抗癌靶点。但历经40年，人类对这些突变的P53蛋白还束手无措，至今仍未有P53药物获批上市，罗氏、强生、诺华等大药企纷纷折戟于此，强生、默沙东也先后宣布暂停相关的研究项目。P53早已被行业定义为极难攻克的靶点之一。然而，面对不可成药的P53及其潜在广谱特性，仍有不少海内外药企继续挑战。PMV公司以及亚盛医药，均在ASCO年会上披露了最新临床数据，且初步表现出不错的潜力。未来，P53究竟会成为下一个广谱抗癌药，还是继续吞噬药企的研发黑洞？亦正亦邪的“分子警察”P53我们都知道，癌症其实是人类体内基因突变产生的恶果。不过，面对可能潜在的基因突变风险，人体也并未坐以待毙。在人体内有不少抑癌基因，一直在与可能发生的基因突变作斗争。具体来说，在癌症的发生和发展过程中离不开两种类型的基因，一种是致癌基因，另一种是抑癌基因。其中，抑癌基因是人体的健康卫士，一直在为保卫我们的健康不断奋斗。在众多的抑癌基因中，TP53是最为人所熟悉的健康卫士之一。早在1979年，科学家便鉴定出TP53基因所编码的P53蛋白。更准确地说，鉴定出的是具有致癌作用的P53突变蛋白株。这也使得原本具有抑癌作用的P53蛋白被误解了近十年。直到1989年，科学家终于为野生型P53正名。科学家发现，野生型P53不但不会致癌，反而是人类对抗癌症的好帮手。它能够调控细胞周期，帮助修复损伤的细胞DNA，还能够使得受损细胞凋亡。 也正因此，P53也被形象地称为“分子警察”。作为“分子警察”的P53蛋白每天都在勤劳巡逻，检测人体中是否有因为辐射、氧化、致癌等因素损伤的DNA。一旦发现，P53就会在它们细胞分裂前进行修复，以免损伤的DNA导致细胞出现癌变的风险。如果P53发现有一些冥顽不灵的DNA，在修复后仍会引发细胞癌变，或者根本无法修复，P53就会诱导这些损伤的细胞凋亡。那么，既然有P53这个“分子警察”在，为什么人体的细胞还是会出现癌变呢？原因之一在于，P53的队伍中也会出现“叛徒”。有的P53蛋白会出现突变，突变后其空间构象发生了改变，也就失去了活性。此时的P53非但不能抑制癌细胞的生长，反而会助纣为虐，成为致癌的推手。比如，诱导对癌症药物的耐药性、促进肿瘤扩散、生长，抑制癌细胞凋亡、促进癌细胞内血管生成等。研究发现，在大约50%的癌细胞中都发现突变P53的存在。因此，如何拯救“堕落”的分子警察，使得P53恢复其原本功能，成了癌症药物研发的重要课题。“复活”P53的艰难之路遗憾的是，P53虽已被发现40余年，但目前为止围绕P53研发的药物都以失败告终。因为，要想恢复P53药物的活性困难重重。首先，开发靶向P53的药物需要激活蛋白的活性。然而，激活蛋白的活性要比抑制蛋白活性难得多。毕竟让坏人学好，可比让好人学坏要难得多。而且，在激活蛋白活性这方面，也没有什么成功的例子可以借鉴。目前为止，靶向抑癌蛋白的药物研发几乎没有什么成功的案例。根据《自然》杂志的一项研究，临床上100多个靶向药物几乎都是靶向致癌蛋白的，并没有一种是靶向抑癌蛋白的。说白了，“复活”P53这条路到底能不能走得通，还是个未知数。已经有不少药物，在恢复P53活性的路上栽了跟头。比如，曾经备受期待的Eprenetapopt就是一个典型案例。从机制上来说，Eprenetapopt能够重塑突变折叠错误的P53蛋白，将其重新激活为野生型结构，从而发挥其抑癌作用。这个机制不仅听上去神奇，在治疗TP53突变的骨髓增生异常综合征或急性髓细胞白血病的临床1b/2期研究中，也确实展现出了一定的效果。但在2020年12月28日，Aprea Therapeutics公布，Eprenetapopt临床Ⅲ期研究并没有达到临床终点。这也使得Aprea Therapeutics的股价暴跌78.08%，由前一日的25.09美元/股跌至5.5美元/股，目前其最新股价不足1美元。这便是新药研发的“残酷”之处。其次，更艰难的是，P53是与RAS、MYC齐名的三大不可成药靶点之一。P53蛋白的表面光滑，没有合适的口袋能够与化合物结合，这也使得P53很难成药。不过，只要思想不滑坡，办法总比困难多。对于这些难题，不少药企选择“曲线救国”，通过抑制P53与其他蛋白的结合来恢复P53的功能。其中，MDM2成为了不少药企的选择。MDM2是P53的关键负调节因子，在正常细胞中MDM2会介导P53的降解，使得P53蛋白维持在低水平。罗氏的RG7112就是一款MDM2抑制药物，其通过抑制MDM2，来抑制MDM2降解P53。不过，在临床试验中，患者需要服用高剂量的RG7112才能起效。而高剂量的药物带来了胃肠道毒性、中性粒细胞和血小板减少等多种毒性。因而，需要更为有效的MDM2抑制剂，才能减少药物毒性。为此，罗氏又开发了强效MDM2抑制剂Idasanutlin。Idasanutlin通过选择性结合MDM2表面的P53位点，使得MDM2无法与P53结合，P53也就无法被降解。留下来的P53便可以继续行使监督功能，杀死那些具有癌变倾向的细胞。彼时，人们对这一药物寄予厚望。在媒体评选的2019年最具潜力的创新药中，Idasanutlin赫然在列。但就在2020年，罗氏的强效口服MDM2蛋白抑制剂又一次失败了。罗氏也并非大药企中唯一在P53蛋白上折戟的。过去的十几年里，如强生、赛诺菲、默沙东都曾在这个靶点的研究上铩羽而归。基于此，P53一度被认为可能是一条“死胡同”。好在，仍然有一些人在坚持破解这个不可成药靶点。研发又现曙光，下一个血与蜜之地？近期，一些药企的研发又为P53近四十年的研发之路，带来了一丝曙光。比如，PMV公司的PC14586就是一款初具潜力的P53激活剂。在今年ASCO年会议论文摘要中，PC14586交出了一份看起来很不错的答卷。PC14586是一款P53突变Y220C激动剂。P53突变体种类繁多，迄今为止已发现超过 25000个独特的P53突变，若是想要一刀切来解决所有的突变体，可能性并不大。所以，PC14586选择以P53众多热点突变中的Y220C突变来下手。PC14586通过选择性地纠正由特定P53突变Y220C引起的P53错误折叠，同时保留野生型P53，以达到恢复P53活性、抗肿瘤的作用。简单来说，就是将坏掉的P53结构恢复。根据PMV公司披露的临床数据，截至2月8日，在29例既往接受过3线以上治疗的患者中，21例可评估效果的患者中有5例，也就是23%的患者达到了部分缓解。这5例患者中，包括小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺患者。这也说明，未来P53激动剂很有可能成为一个广谱抗癌药。而这也正是吸引众多药企前赴后继开发P53的重要原因。在安全性方面，PC14586初步表现良好，79%的患者中观察到治疗相关不良反应。其中两位患者是3级不良反应，其余均为以、1/2级不良反应。无论是广谱性还是安全性，PC14586均初步展现出效果。在国内，也有一些玩家致力于P53靶点研发，比如德琪医药、亚盛医药、赛百诺等等。其中，亚盛医药研发的MDM2抑制剂APG-115，在ASCO年会官网上公布了最新的临床研究摘要。摘要显示，在APG-115联合K药治疗成人及儿童实体瘤患者的II期临床中，对PD-1/PD-L1抑制剂耐药的黑色素瘤队列中38个病人疗效可评估，客观缓解率为为13％。其中，有2例患者完全缓解，皮肤黑色素瘤和葡萄膜（眼）黑色素瘤亚组的客观缓解率分别为24%和9%。在PD-1 / PD-L1抑制剂耐药的NSCLC、尿路上皮癌和脂肪肉瘤队列中，分别有1例确认PR（部分缓解）。这也初步说明，APG-115对于多个癌种都有抗肿瘤活性。未来，这些后来者能否改变P53不可成药的命运还未可知。但可以确定的是，一旦成药，将意味着一款新的重磅靶向药物为癌症患者带来希望，同时也将为药企带来可观的回报；反之，等待药企的可能是研发费用付诸东流，甚至如Aprea Therapeutics般的暴跌。但在一款潜在“不限瘤种”的广谱抗癌药面前，这些风险总是值得的。本文来自微信公众号：氨基财经（ID：anjicaijing），作者：方涛之","kind":null,"is_publish_news":null,"is_publish_highlight":null,"is_publish_live":null,"is_publish_wemedia":null,"editions":null,"symbols":[],"gpt_button":1},"commentList":[],"isCommentEnd":true,"newsSizeData":{"likeSize":0,"commentSize":0,"repostSize":0,"favoriteSize":0,"likeStatus":false,"favoriteStatus":false},"APP":{"userAgent":"Mozilla/5.0 AppleWebKit/537.36 (KHTML, like Gecko; compatible; ClaudeBot/1.0; +claudebot@anthropic.com)","isDev":false,"isTTM":false,"deviceId":"web-server-community-laohu8-v3","version":"4.22.4","shortVersion":"4.22.4","platform":"web","vendor":"web","appName":"laohu8","isIOS":false,"isAndroid":false,"isTiger":false,"isTHS":false,"isWeiXin":false,"isWeiXinMini":false,"isWeiBo":false,"isQQ":false,"isBaiduSwan":false,"isBaiduBox":false,"isDingTalk":false,"isToutiao":false,"isOnePlus":false,"isHuaWei":false,"isXiaomi":false,"isXiaomiWebView":false,"isOppo":false,"isVivo":false,"isSamsung":false,"isMobile":false},"href":"/m/news/2241877630"}