PD-1耐药后的王炸IO，起飞了

潮药Bar2025-12-17

家人们听我说，随着创新药行业快速发展和时间推移，过去那些老牌靶点在新生代Biotech的操刀下，正在迸发出超乎想象的潜力，在好像迭代分子大概率孕育出重磅炸弹。CTLA-4，这个大家应该比较熟悉的靶点，单靶点时代，就出了一个Y药伊匹木单抗，一直在和O药联用，销售也一直处于不温不火的状态。直到后来康方做出了AK104，CTLA-4正式进入双抗时代，这个靶点才开始重新在二级市场被重视。最典型的是上周五，...

网页链接

免责声明：本文观点仅代表作者个人观点，不构成本平台的投资建议，本平台不对文章信息准确性、完整性和及时性做出任何保证，亦不对因使用或信赖文章信息引发的任何损失承担责任。

精彩评论

我们需要你的真知灼见来填补这片空白

发表看法

{"i18n":{"language":"zh_CN"},"isChannel":false,"data":{"share":"https://www.laohu8.com/m/news/1183465059?lang=zh_CN&edition=full","thumbnail":"","is_english":false,"pubTime":"2025-12-17 17:10","share_image_url":"https://static.laohu8.com/e9f99090a1c2ed51c021029395664489","id":"1183465059","market":"hk","top_or_hot":-1,"title":"PD-1耐药后的王炸IO，起飞了","media":"潮药Bar","content":"<div>\n<p>家人们听我说，随着创新药行业快速发展和时间推移，过去那些老牌靶点在新生代Biotech的操刀下，正在迸发出超乎想象的潜力，在好像迭代分子大概率孕育出重磅炸弹。CTLA-4，这个大家应该比较熟悉的靶点，单靶点时代，就出了一个Y药伊匹木单抗，一直在和O药联用，销售也一直处于不温不火的状态。直到后来康方做出了AK104，CTLA-4正式进入双抗时代，这个靶点才开始重新在二级市场被重视。最典型的是上周五，...</p>\n\n<a href=\"https://mp.weixin.qq.com/s/qybe22FM2zrKxJr6n31ECg\">网页链接</a>\n\n</div>\n","source":"lsy1765962698252","html":"<!DOCTYPE html>\n<html>\n<head>\n<meta http-equiv=\"Content-Type\" content=\"text/html; charset=utf-8\" />\n<meta name=\"viewport\" content=\"width=device-width,initial-scale=1.0,minimum-scale=1.0,maximum-scale=1.0,user-scalable=no\"/>\n<meta name=\"format-detection\" content=\"telephone=no,email=no,address=no\" />\n<title>PD-1耐药后的王炸IO，起飞了</title>\n<style type=\"text/css\">\na,abbr,acronym,address,applet,article,aside,audio,b,big,blockquote,body,canvas,caption,center,cite,code,dd,del,details,dfn,div,dl,dt,\nem,embed,fieldset,figcaption,figure,footer,form,h1,h2,h3,h4,h5,h6,header,hgroup,html,i,iframe,img,ins,kbd,label,legend,li,mark,menu,nav,\nobject,ol,output,p,pre,q,ruby,s,samp,section,small,span,strike,strong,sub,summary,sup,table,tbody,td,tfoot,th,thead,time,tr,tt,u,ul,var,video{ font:inherit;margin:0;padding:0;vertical-align:baseline;border:0 }\nbody{ font-size:16px; line-height:1.5; color:#999; background:transparent; }\n.wrapper{ overflow:hidden;word-break:break-all;padding:10px; }\nh1,h2{ font-weight:normal; line-height:1.35; margin-bottom:.6em; }\nh3,h4,h5,h6{ line-height:1.35; margin-bottom:1em; }\nh1{ font-size:24px; }\nh2{ font-size:20px; }\nh3{ font-size:18px; }\nh4{ font-size:16px; }\nh5{ font-size:14px; }\nh6{ font-size:12px; }\np,ul,ol,blockquote,dl,table{ margin:1.2em 0; }\nul,ol{ margin-left:2em; }\nul{ list-style:disc; }\nol{ list-style:decimal; }\nli,li p{ margin:10px 0;}\nimg{ max-width:100%;display:block;margin:0 auto 1em; }\nblockquote{ color:#B5B2B1; border-left:3px solid #aaa; padding:1em; }\nstrong,b{font-weight:bold;}\nem,i{font-style:italic;}\ntable{ width:100%;border-collapse:collapse;border-spacing:1px;margin:1em 0;font-size:.9em; }\nth,td{ padding:5px;text-align:left;border:1px solid #aaa; }\nth{ font-weight:bold;background:#5d5d5d; }\n.symbol-link{font-weight:bold;}\n/* header{ border-bottom:1px solid #494756; } */\n.title{ margin:0 0 8px;line-height:1.3;color:#ddd; }\n.meta {color:#5e5c6d;font-size:13px;margin:0 0 .5em; }\na{text-decoration:none; color:#2a4b87;}\n.meta .head { display: inline-block; overflow: hidden}\n.head .h-thumb { width: 30px; height: 30px; margin: 0; padding: 0; border-radius: 50%; float: left;}\n.head .h-content { margin: 0; padding: 0 0 0 9px; float: left;}\n.head .h-name {font-size: 13px; color: #eee; margin: 0;}\n.head .h-time {font-size: 11px; color: #7E829C; margin: 0;line-height: 11px;}\n.small {font-size: 12.5px; display: inline-block; transform: scale(0.9); -webkit-transform: scale(0.9); transform-origin: left; -webkit-transform-origin: left;}\n.smaller {font-size: 12.5px; display: inline-block; transform: scale(0.8); -webkit-transform: scale(0.8); transform-origin: left; -webkit-transform-origin: left;}\n.bt-text {font-size: 12px;margin: 1.5em 0 0 0}\n.bt-text p {margin: 0}\n</style>\n</head>\n<body>\n<div class=\"wrapper\">\n<header>\n<h2 class=\"title\">\nPD-1耐药后的王炸IO，起飞了\n</h2>\n\n<h4 class=\"meta\">\n\n\n2025-12-17 17:10 北京时间&nbsp;&nbsp;&nbsp;<a href=https://mp.weixin.qq.com/s/qybe22FM2zrKxJr6n31ECg><strong>潮药Bar</strong></a>\n\n\n</h4>\n\n</header>\n<article>\n<div>\n<p>家人们听我说，随着创新药行业快速发展和时间推移，过去那些老牌靶点在新生代Biotech的操刀下，正在迸发出超乎想象的潜力，在好像迭代分子大概率孕育出重磅炸弹。CTLA-4，这个大家应该比较熟悉的靶点，单靶点时代，就出了一个Y药伊匹木单抗，一直在和O药联用，销售也一直处于不温不火的状态。直到后来康方做出了AK104，CTLA-4正式进入双抗时代，这个靶点才开始重新在二级市场被重视。最典型的是上周五，...</p>\n\n<a href=\"https://mp.weixin.qq.com/s/qybe22FM2zrKxJr6n31ECg\">网页链接</a>\n\n</div>\n\n\n</article>\n</div>\n</body>\n</html>\n","isBrief":false,"type":0,"news_type":1,"symbol":"03378","symbol_name":"翰思艾泰-B","start_time":0,"source_url":"https://mp.weixin.qq.com/s/qybe22FM2zrKxJr6n31ECg","article_id":"1183465059","we_media_id":null,"thumbnails":[],"rights":null,"url":"https://stock-news.laohu8.com/highlight/detail?id=1183465059","pubTimestamp":1765962634,"columns":[],"sourceInfo":{"source_id":"lsy1765962698252","name":"潮药Bar"},"weMediaInfo":null,"summary":"能够在下一个时代里，掀起惊涛骇浪。","collect":0,"end_time":0,"defaultTopTitle":"qq.com","property":[],"viewcount":null,"language":"zh","relate_stocks":{"03378":"翰思艾泰-B"},"translate_title":"The king exploded IO after PD-1 drug resistance took off","themeId":"","isJumpTheme":false,"ttsUrl":null,"symbols_score_info":{"03378":2},"content_text":"家人们听我说，随着创新药行业快速发展和时间推移，过去那些老牌靶点在新生代Biotech的操刀下，正在迸发出超乎想象的潜力，在好像迭代分子大概率孕育出重磅炸弹。CTLA-4，这个大家应该比较熟悉的靶点，单靶点时代，就出了一个Y药伊匹木单抗，一直在和O药联用，销售也一直处于不温不火的状态。直到后来康方做出了AK104，CTLA-4正式进入双抗时代，这个靶点才开始重新在二级市场被重视。最典型的是上周五，康方宣布其PD-1×CTLA-4双抗AK104将要开展头对头O药的三期临床，股价随之大涨，侧面印证了投资人对CTLA-4靶点的重视。以及近期新一代CTLA-4管线临床管线进展迅猛，天演药业ADG126联合K药获得FDA快速通道资格，和铂医药披露HBM4003联合PD-1单抗治疗微卫星稳定型转移性结直肠癌的II期临床积极数据，称其具有BIC的潜力。除此之外，CTLA-4疗法的基础机制也正在进行革新，例如2019年Nature发了一篇论文，论述了PH敏感型对CTLA-4抗体的影响，根据论文，PH敏感型的抗体在饱和剂量下表现出更高的ADCC活性。这可能归因于靶细胞中CTLA-4的循环利用，相应地，PH敏感型抗体在体内Treg细胞清除方面更有效。此外，该论文还显示，提升抗体的PH敏感性可以显著改善抗体的安全性。正是通过这些机制，OncoC4公司开发出了新一代的CTLA-4单抗Gotistobart，该抗体的主要机制在于能被T细胞循环利用：Gotistobart与细胞表面的CTLA-4受体结合后，该复合物被内吞。由于pH值的变化，单克隆抗体解离，使 CTLA-4 蛋白返回细胞表面，继续发挥其抗癌信号传导的作用。这样的设计目的，首先是通过维持CTLA-4的循环利用来选择性地清除肿瘤浸润的调节性T细胞。其次，在外周组织中，维持CTLA-4的循环利用也能使其保持控制自身反应性T细胞的能力，从而减少免疫相关不良事件 (IrAEs)。2023年3月，BioNTech宣布与OncoC4达成全球独家许可和合作协议，共同开发和商业化Gotistobart。OncoC4获得2亿美元预付款，并有资格获得开发、监管和商业里程碑付款以及后续产品销售分成。2025年12月6日BioNTech方面发表了其后线治疗（PD-1治疗后进展）NSCLC的三期临床数据。这次数据展现出了CTLA-4的显著特点——拖尾效应，gotistobart组的12个月总生存率（OS）为63.1%，而多西他赛组为30.3%。中位随访时间为14.5个月时，gotistobart组患者尚未达到中位OS，而多西他赛组患者的中位OS已达到10个月。数据显示，与多西他赛治疗组相比，gotistobart治疗组的死亡风险降低了54%（HR=0.46）。如果说这个最终一击的临床证明了什么的话，大概就是证明了清除调节性T细胞这个策略是可行的，也就是说，后续能解决外周毒性以及能够强结合TME内Tregs的新一代分子在PD-1经治/耐药的市场极具想象力！PD-1耐药市场的前景笔者认为是毋庸置疑的，2025年全球PD-1/PD-L1抑制剂市场规模预计突破450亿美元，我们假设其中大约30%的患者将会出现PD-1耐药，那么这个市场也将达到135亿美元。如果我们按照PD-1市场的年增长率15%的速率去预测的话，那么PD-1耐药市场在2030年将达到271亿美元。四个字总结：未来可期。但是，单抗的未来毕竟是双抗，CTLA-4作为双抗的未来，除了与PD-1组合之外，还可以与CD47组合！而这就是翰思艾泰的潜力管线——HX044，它的设计如下图所示，采用1+1的结构，拓宽了治疗窗口，优化了安全性，并增强了抗肿瘤免疫反应，体现了下一代CTLA-4免疫疗法的创新突破。我们具体点来形容，HX044可以说是手握两把利剑的存在：在CTLA-4方面，它能够充当清除调节性T细胞的角色，而在SIRPα方面，它又能充当CD47靶点的阻断剂，使得巨噬细胞能够发挥其应有的作用，从而达到双重激活冷肿瘤的效果，并且可以发挥惊艳的拖尾效应。如图所示，在冷肿瘤的体内模型中，HX044相比SIRPα单抗和伊匹木单抗的疗效就拉开了差距。它的双重激活效应，也许可以使它未来在多种癌症中扮演万金油的角色。而在PD-1耐药方面，从目前HX044对照伊匹木单抗疗效的话，确实也做出了很惊艳的效果，在极其低的剂量下（0.132mg/kg）就抑制了肿瘤的生长，相比于伊匹木单抗（0.172mg/kg）而言，做出了更加宽的治疗窗口。这意味着HX044以及后续的靶向TME中Tergs的新型管线有潜力同时覆盖PD-1耐药的泛实体瘤和冷肿瘤这两类规模巨大的治疗市场进行开发，另外这也同样有很大机会引起手握PD-1单抗或双抗的MNC巨头的关注，毕竟与PD-1单抗/双抗的机制是差异化、可互补的，有望发挥“1+1＞2”的叠加疗效。从目前CTLA-4靶点的数据来看，它是一个极其被低估的靶点，而未来，或许它的双抗能够在下一个时代里，掀起惊涛骇浪。","kind":"news","is_publish_news":true,"is_publish_highlight":false,"is_publish_live":false,"is_publish_wemedia":null,"editions":null,"column":"","sentiment":"2","news_tag":"","news_rank":0,"symbols":[],"gpt_button":1,"need_auth":false,"code":"91000000","status":"200"},"commentList":[],"isCommentEnd":true,"newsSizeData":{"likeSize":0,"commentSize":0,"repostSize":0,"favoriteSize":0,"likeStatus":false,"favoriteStatus":false},"APP":{"userAgent":"Mozilla/5.0 AppleWebKit/537.36 (KHTML, like Gecko; compatible; ClaudeBot/1.0; +claudebot@anthropic.com)","isDev":false,"isTTM":false,"tenantId":"TBCN","deviceId":"web-server-community-laohu8-v3","version":"4.36.2","shortVersion":"4.36.2","platform":"web","vendor":"web","appName":"laohu8","isIOS":false,"isAndroid":false,"isTiger":false,"isTHS":false,"isWeiXin":false,"isWeiXinMini":false,"isWeiBo":false,"isQQ":false,"isBaiduSwan":false,"isBaiduBox":false,"isDingTalk":false,"isToutiao":false,"isOnePlus":false,"isHuaWei":false,"isXiaomi":false,"isXiaomiWebView":false,"isOppo":false,"isVivo":false,"isSamsung":false,"isMobile":false},"href":"/m/news/1183465059","isCrawlerRequest":true}